Neue Daten zu Survodutid von Boehringer Ingelheim: Verbesserung der Leberfibrose ohne Verschlechterung der MASH bei 64,5% der Patient*innen mit F2- und F3-Fibrose

Boehringer Ingelheim verkündete heute neue vielversprechende Studienergebnisse: 64,5% der mit Survodutid behandelten Erwachsenen mit Fibrosestadien F2 und F3 (mittelschwere bis fortgeschrittene Fibrose) nach 48 Behandlungswochen eine Verbesserung ihrer Fibrose ohne Verschlechterung der metabolisch dysfunktionell-assoziierten Steatohepatitis (MASH). Im Vergleich dazu waren es 25,9% unter Placebo [Response Differenz: 38,6% (95% KI 18,1% - 59,1%), p=0,0005]. Patient*innen mit F2 und F3 haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Leberkomplikationen.³

Die vollständigen Daten wurden heute auf dem European Association of the Study of Liver Congress (EASL) 2024 vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.^1,4  Der sekundäre Endpunkt zeigte, dass bis zu 52,3% der mit Survodutid (BI 456906) behandelten Erwachsenen nach 48 Behandlungswochen eine signifikante Verbesserung der Leberfibrose in den Stadien F1, F2 und F3 (leichte bis mittelschwere oder fortgeschrittene Fibrose) erreichten, im Vergleich zu 25,8% unter Placebo [Response Differenz: 26,5% (95% KI 8,37% - 44,66%), p < 0,01].¹

Die heute präsentierten Ergebnisse ergänzen die Daten zum Erreichen des primären Endpunktes, die Anfang des Jahres bekannt gegeben wurden.⁵  Diese hatten gezeigt, dass bis zu 83,0% der Erwachsenen eine statistisch signifikante Verbesserung der MASH im Vergleich zu Placebo (18,2%) erreicht hatten [Response Differenz: 64,8% (95% KI 51,1% - 78,6%), p < 0,0001] -was das Potenzial von Survodutid als Therapie unterstreicht.⁵

Survodutid ist ein dualer Glukagon/GLP-1-Rezeptor-Agonist mit einem neuartigen Wirkmechanismus. Es ist der erste Wirkstoff, der in einer Phase-II-MASH-Studie nach 48 Behandlungswochen dieses Ausmaß an Nutzen auf Fibrose aufwies.^{5, 6} Die Glukagonrezeptor-Agonist-Komponente in Survodutid kann den Energieverbrauch erhöhen^7,8  und hat einen direkten Einfluss auf die Leber, was zur Verbesserung der Fibrose beitragen könnte.⁵ Die GLP-1-Rezeptor-Agonist-Komponente verringert den Appetit und erhöht gleichzeitig Völle- und Sättigungsgefühl.^6,9

"Ich freue mich sehr über die Ergebnisse der Phase-II-Studie mit Survodutid. Diese zeigen, dass der Glukagonrezeptor-Agonismus in Kombination mit GLP-1 das Potenzial hat, sowohl MASH als auch Fibrose zu verbessern", sagte Dr. Arun Sanyal, M.D., Professor für Medizin, Physiologie und Molekulare Pathologie an der medizinischen Fakultät der Virginia Commonwealth University und Principal Investigator der Studie. "Diese Daten machen Survodutid zum führenden Glukagon/GLP-1-Rezeptor-Aonisten, der ein Game-Changer für Menschen sein könnte, die mit MASH und klinisch signifikanter Fibrose leben."

In der Studie wurde eine Verbesserung als Abnahme von mindestens einem Stadium der Fibrose nach 48 Behandlungswochen definiert.¹⁰  Fibrose ist ein Maß für das Fortschreiten von MASH,¹¹  eine progrediente Krankheit, von der weltweit mehr als 115 Millionen Menschen betroffen sind.¹²  Die Erkrankung wird durch eine Entzündung der Leber verursacht, die zu Fibrose führen kann.¹³ Eine schwere Vernarbung des Gewebes (Zirrhose) kann das Risiko einer Lebererkrankung im Endstadium und von Leberkrebs erheblich erhöhen.^14,15  Eine Lebertransplantation stellt zum jetzigen Zeitpunkt die einzige Behandlungsoption dar¹⁶, was die Gesundheitssysteme finanziell erheblich belasten kann.¹⁷  Die Leberfibrose verschlechtert sich typischerweise langsam¹⁸  und bleibt häufig unentdeckt, sofern keine erhebliche Fibrose besteht.¹⁹  Die Umkehrung der Leberfibrose ist bei fortgeschrittenen Stadien der Narbenbildung oft schwierig und bei einer Zirrhose vermutlich nicht möglich.²⁰

In dieser Phase-II-Studie zeigte Survodutid nach 48 Behandlungswochen auch eine Signifikanz gegenüber Placebo für alle anderen sekundären Endpunkte.¹ Die Behandlungsergebnisse zeigten, dass bis zu 87,0% der Erwachsenen eine relative Reduktion des Leberfettgehalts um mindestens 30% im Vergleich zu 19,7% unter Placebo erreichten, sowie eine relative Reduktion des Leberfettgehalts um bis zu 64,3% versus 7,3% unter Placebo.¹ Die absolute Veränderung des nicht-alkoholischen Fettleber-Aktivitäts-Scores (NAS), der zur Messung der Verbesserung einer MASH verwendet wird, gegenüber dem Ausgangswert betrug bis zu -3,3 unter Survodutid im Vergleich zu -0,4 unter Placebo.¹

"Die heutigen positiven Ergebnisse bei Fibrose untermauern das Potenzial von Survodutid als einer erstklassigen Therapie für Menschen, die mit MASH leben. Wir werden nun schnell in die Studienphase III übergehen", sagte Carinne Brouillon, Leiterin Human Pharma bei Boehringer Ingelheim. "Neue Behandlungen für MASH, eine Erkrankung, die mit Herz-Kreislauf-, Nieren- und Stoffwechselerkrankungen wie Adipositas verbunden ist, werden dringend benötigt. Wir freuen uns darauf, diesbezüglich wichtige Gespräche mit den Gesundheitsbehörden fortzuführen."

Survodutid ist von Zealand Pharma an Boehringer Ingelheim lizenziert, wobei Boehringer Ingelheim weltweit für die Entwicklung und Vermarktung verantwortlich ist. Zealand Pharma hat in den nordischen Ländern ein Co-Vermarktungsrecht.

In dieser Studie wies Survodutid Daten zur Arzneimittelsicherheit auf, die mit GLP-1-basierten Molekülen vergleichbar sind. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gefunden.¹ Survodutid erhielt im Jahr 2021 von der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) die Fast Track Designation für eine beschleunigte Zulassung.²¹  Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) gewährte im November letzten Jahres Zugang zum PRIME-Programm (Priority Medicine) für MASH mit Fibrose.²² 

Survodutid wird auch in fünf Phase-III-Studien für Menschen mit Übergewicht und Adipositas untersucht,^2,23,24  die mit MASH assoziiert sind.²⁵  Eine zusätzliche Phase-III-Studie untersucht, ob Survodutid Menschen mit Übergewicht oder Adipositas, mit einer bestätigten oder vermuteten Diagnose von MASH hilft, Leberfett zu reduzieren und Gewicht zu verlieren.²⁶ 

Hinweise für die Redaktion
Informationen zu den Daten
Boehringer Ingelheims Phase-II-Studie zu MASH- bei Fibrose-Stadien F1, F2 und F3 umfasste zwei Analysen: Die erste berücksichtigt die geplante, d. h. die zugewiesene Dosis bei Randomisierung. Die zweite Analyse bezieht sich auf die tatsächliche Dosis am Ende der Behandlung.¹ Die in dieser Pressemitteilung dargestellten Ergebnisse beruhen auf der tatsächlichen Dosis (295 Patient*innen wurden randomisiert und 293 erhielten mindestens eine Dosis Behandlung und wurden analysiert), und zwar für den primären und die sekundären Endpunkte. Zusätzlich wurde ein Subanalyse bei Patient*innen mit Fibrose F2 und F3 und einer Biopsie zu Studienbeginn und -ende durchgeführt (223 von 293 Patient*innen hatten zu Studienbeginn Fibrose F2 und F3 (76,2 %), von denen 170 paarweise Biopsien erhalten hatten).¹

Verwendung der MASH-Terminologie
*Die Phase-II-Studie von Boehringer Ingelheim ist auf clinicaltrials.gov als " A Study to Test Safety and Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3)" registriert.

Die Studie wurde im Jahr 2023 vor einer Aktualisierung der Nomenklatur registriert, die von einer Reihe multinationaler Gesellschaften, darunter EASL, AASLD und ALEH, vorgenommen wurde. ²⁷ Die Empfehlungen der Gesellschaften lauteten, nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) in metabolische dysfunktionell-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) umzubenennen sowie nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) in metabolische dysfunktionell-assoziierte Steatohepatitis (MASH) umzubenennen.²⁷ 

Um diesen Empfehlungen Rechnung zu tragen, verwendet Boehringer Ingelheim den Begriff MASH in der Beschreibung dieser Phase-II-Studie.

Über metabolische dysfunktionell-assoziierte Steatohepatitis (MASH) 
MASH ist eine chronische und fortschreitende Lebererkrankung, die durch die Ansammlung von Fett in der Leber verursacht wird^13,28,29 . Sie ist eine schwerere Form der metabolischen dysfunktionell-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD). Die Zahl der MASH-Fälle wird in den USA zwischen 2015 und 2030 voraussichtlich um 63 % steigen, von 16,5 Millionen auf 27,0 Millionen Fälle.¹⁶ MASH ist eine Erkrankung, die eng mit anderen kardiovaskulären, renalen und metabolischen Erkrankungen assoziiert ist^30,31  Es wird geschätzt, dass 34 % der Menschen, die mit Adipositas leben, auch MASH haben.²⁵

Der MASH-Schweregrad wird anhand einer Skala beurteilt, die von F0 bis F4 reicht und den Grad der Fibrose (Narbenbildung) misst: ³²

• F0-F1: entspricht keiner oder einer leichten Fibrose 
• F2-3: beschreibt eine mittelschwere oder fortgeschrittene Fibrose 
• F4: ist gleichbedeutend mit einer Zirrhose

Über die Studie (NCT04771273)
Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Dosisfindungsstudie mit 295 Teilnehmern. Sie untersucht wöchentliche subkutane Injektionen von Survodutid bei Erwachsenen mit MASH und Fibrose (F1, F2 und F3) sowie mit und ohne Typ-2-Diabetes.¹⁰

Der primäre Endpunkt der Studie ist der Prozentsatz der Teilnehmer, die eine histologische Verbesserung von MASH ohne Verschlechterung einer Fibrose nach 48 Wochen Behandlung erreichten.¹⁰ Eine histologische Verbesserung von MASH ist definiert als eine Abnahme von ≥ 2 Punkten auf dem Non-alcoholic Fatty Liver Disease Activity Score (NAS - Gesamtscore reicht von 0-8), einschließlich ≥ 1 Punkt Abnahme im NASH-Subscore für lobuläre Entzündung oder die Bildung von Ballonzellen sowie keine Zunahme im Fibrosestadium.¹⁰ Die NAS ist die Summe der Scores für Steatose (Fettansammlung in der Leber³³), lobuläre Entzündung (Entzündungzellen³⁴) und die Bildung von Ballonzellen (eine Art von Leberzelldegeneration ³⁵).

Zu den sekundären Messkriterien gehören:¹⁰ 

• Relative Verringerung des Leberfettgehalts um mindestens 30% nach 48 Behandlungswochen im Vergleich zum Ausgangswert
• Absolute und relative Veränderung des Leberfettgehalts gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Behandlungswochen
• Besserung der Fibrose, definiert als Abnahme mindestens eines Grades der Fibrose nach 48 Behandlungswochen
• Absolute Veränderung des Gesamtscores für NAS gegenüber Baseline nach 48 Behandlungswochen

Die Studie enthielt Behandlungsgruppen mit einer Dosiseskalation auf entweder 2,4 mg, 4,8 mg oder 6,0 mg für bis zu 24 Wochen und einer Dosiserhaltung für 24 Wochen.¹⁰

Über Survodutid (BI 456906)
Survodutid ist ein dualer Glukagon/GLP-1-Rezeptoragonist, der sowohl die Glukagon- als auch die GLP-1-Rezeptoren aktiviert, die für die Kontrolle der Stoffwechselfunktionen entscheidend sind.⁶

Survodutid ist von Zealand Pharma an Boehringer Ingelheim lizenziert, wobei Boehringer Ingelheim weltweit für die Entwicklung und Vermarktung verantwortlich ist. Zealand Pharma hat in den nordischen Ländern ein Co-Vermarktungsrecht. Survodutid ist Teil des Forschungs- und Entwicklungsportfolios von Boehringer Ingelheim in den Bereichen Herz-Kreislauf-, Nieren- und Stoffwechselerkrankungen.

Survodutid erhielt im Mai 2021 die Fast Track Designation für die Behandlung von MASH und Fibrose von der US-amerikanischen FDA¹⁹ und wurde im November 2023 in das PRIME Programm der EMA aufgenommen.²²

Boehringer Ingelheim untersucht Survodutid auch in einer 2-teiligen Phase-I-Studie bei Patient*innen mit Zirrhose (F4) und unterschiedlichen Graden von Leberfunktionsstörungen.  Im ersten Teil wird untersucht, ob Zirrhose (F4) und unterschiedliche Grade von Leberfunktionsstörungen³⁶ die Aufnahme von Survodutid im Körper beeinflussen. Im zweiten Teil wird geprüft, ob Zirrhose (F4) und unterschiedliche Grade von Leberfunktionsstörungen die Verträglichkeit der Behandlung mit Survodutid für Menschen mit Übergewicht und Adipositas für 28 Wochen beeinflussen.³⁶

Survodutid wird auch in fünf Phase-III-Studien für Menschen mit Übergewicht und Adipositas untersucht.^2,23,24 Die Patient*innenpopulationen für SYNCHRONIZE-1 und SYNCHRONIZE-2 umfassen Patient*innen ohne oder mit Typ-2-Diabetes und zusätzlichen Begleiterkrankungen.² Die Patient*innenpopulation für SYNCHRONIZE-CVOT umfasst Patient*innen mit kardiovaskulären Erkrankungen, chronischen Nierenerkrankungen oder mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen.² SYNCHRONIZE-JP in Japan und SYNCHRONIZE-CN in China untersuchen Survodutid für Teilpopulationen von Menschen, die mit Fettleibigkeit leben.^23,24  SYNCHRONIZE-JP untersucht die relative Veränderung des Leberfetts vom Ausgangswert bis Woche 76, wenn es mit Survodutid gegenüber Placebo behandelt wird, als einen wichtigen sekundären Endpunkt.²⁴

Eine weitere Phase-III-Studie (SYNCHRONIZE-MASLD) untersucht, ob Survodutid Menschen mit Übergewicht oder Adipositas und einer bestätigten oder vermuteten Diagnose von MASH hilft, Leberfett zu reduzieren und Gewicht zu verlieren. Die doppelblinde, 48-wöchige, placebokontrollierte Studie hat im März dieses Jahres die Patient*innenrekrutierung begonnen.²⁶

Boehringer Ingelheim

Boehringer Ingelheim ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das in den Bereichen Humanmedizin und Tiergesundheit tätig ist. Als einer der größten Investoren in Forschung und Entwicklung konzentriert sich das Unternehmen auf die Entwicklung innovativer Therapien in Bereichen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. Durch die Unabhängigkeit seit seiner Gründung im Jahr 1885 nimmt Boehringer eine langfristige Perspektive ein und verankert Nachhaltigkeit entlang der gesamten Wertschöpfungskette. Mehr als 53.500 Mitarbeitende bedienen über 130 Märkte für eine gesündere, nachhaltigere und gleichberechtigtere Zukunft. Erfahren Sie mehr unter www.boehringer-ingelheim.com.   

Referenzen:

¹ Sanyal, Arun J. "Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide improved liver histology in people with MASH and fibrosis: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. Präsentation auf dem European Association for the Study of the Liver Congress, Mailand, Italien. .7Juni 2024. Abstract #LB117, presentation #GS-006.
² “Phase III Studie zur Untersuchung von Survodutid bei Menschen mit Adipositas und Übergewicht, mit oder ohne Diabetes, kardiovasuklärerer Erkankung und chronischer NIerenerkrankung.” Boehringer Ingelheim. www.boehringer-ingelheim.com/phase-3-studies-survodutide-obesity-and-overweight. Letzter Zugriff Juni 2024
³ Sanyal, Arun J., et al. “Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease.” The New England Journal of Medicine. Vol. 385, no. 17, 2021, pp. 1559-1569. doi: 10.1056/NEJMoa2029349
⁴ Sanyal, Arun J., et al. “A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis.” The New England Journal of Medicine. June 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2401755
⁵ Top-line Ergebnisse einer Studie, die die Wirksamkeit von BI456906 bei Erwachsenen mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) und Fibrose(F1-F3) untersucht.” Boehringer Ingelheim. Data on file
⁶ Zimmerman, Tina, et al. “BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy.” Molecular Metabolism. Vol. 66, Dec. 2022, p. 101633. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101633.
⁷ Tan, Tricia M., et al. “Coadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased energy expenditure and amelioration of hyperglycemia.” Diabetes. Vol. 62, no. 4, Mar. 2013, pp. 1131-36. doi: 10.2337/db12-0797
⁸ Salem, V., et al. “Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans.” Diabetes, Obesity and Metabolism. Vol. 18, no. 1, Nov. 2015, pp. 72-81. doi: 10.1111/dom.12585.
⁹ Shah, Meera, and Adrian Vella. “Effects of GLP-1 on appetite and weight.” Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. Vol. 15, no. 3, May 2014, pp. 181 – 87. doi: 10.1007/s11154-014-9289-5.
¹⁰ A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3).” ClinicalTrials.gov. classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04771273. Letzter Zugriff: Mai 2024
¹¹ Stål. Per. “Liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease - diagnostic challenge with prognostic significance.” World Journal of Gastroenterology. Vol. 21, no. 39, Jan. 2015, p. 11077. doi: 10.3748/wjg.v21.i39.11077
¹² “Internationaler NASH Tag 10. Juni 2021.” Global Liver Institute. Juni 2021. https://ecpc.org/wp-content/uploads/2021/09/IND-report-2021-web.pdf Letzter Zugriff Mai 2024
¹³ Ramai, Daryl, et al. “Progressive Liver Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.” Cells. Vol. 10, no. 12, Dec. 2021, p. 3401. doi: 10.3390/cells10123401.
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²¹ “Boehringer Ingelheim and Zealand Pharma Received FDA Fast Track Designation for Investigational Treatment for NASH.” Boehringer Ingelheim. www.boehringer-ingelheim.com/us/press-release/boehringer-ingelheim-and-zealand-pharma-receive-fda-fast-track-designation. Letzter Zugriff: Mai 2024
²² “Liste der Medikamente im PRIME scheme.” European Medicines Agency. Dezember 2023. www.ema.europa.eu/en/documents/other/list-medicines-currently-prime-scheme_en.xlsx
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²⁶ “A Study to Test Whether Survodutide Helps People Living With Obesity or Overweight and With a Confirmed or Presumed Liver Disease Called Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) to Reduce Liver Fat and to Lose Weight”. Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06309992. Letzter Zugriff Juni 2024.
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²⁹ “Nonalcoholic steatohepatitis (NASH): Symptoms & complications (2023).” American Liver Foundation. liverfoundation.org/liver-diseases/fatty-liver-disease/nonalcoholic-steatohepatitis-nash/. Letzter Zugriff: June 2024
³⁰ Musso, Giovanni, et al. “Association of non-alcoholic fatty liver disease with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis.” PLoS Medicine. Vol. 11, no. 7, July 2014, p. E1001680. doi: 10.1371/journal.pmed.1001680.
³¹ Schnell. Oliver, et al. “CVOT Summit Report 2023: new cardiovascular, kidney, and metabolic outcomes.”  Cardiovascular Diabetology. Vol. 23, no. 1, Mar. 2024. doi: 10.1186/s12933-024-02180-8.
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³⁴ Vanderbeck S, et al. Automatic quantification of lobular inflammation and hepatocyte ballooning in nonalcoholic fatty liver disease liver biopsies. Hum Pathol. 2015 May;46(5):767-75. doi: 10.1016/j.humpath.2015.01.019.
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³⁶ “A Study to (1) Compare How BI 456906 is Taken up in the Body of Healthy People and People With Liver Problems and (2) Find Out How People With Overweight and Obesity, With and Without Liver Problems, Tolerate Different Doses of BI 456906.” Clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov/study/NCT05296733. Letzter Zugriff: Mai 2024.