Survodutid Phase-II-Studie zeigt wegweisende Ergebnisse bei 83 % der behandelten Erwachsenen mit MASH-Lebererkrankungen

Im Rahmen einer Phase-II-Studie konnte bei bis zu 83,0 % der mit Survodutid (BI 456906) behandelten Erwachsenen eine statistisch signifikante Verbesserung der metabolisch dysfunktionell-assoziierten Steatohepatitis (MASH) im Vergleich zu Placebo (18,2 %) erzielt werden [Response Differenz: 64.8% (CI 51.1% - 78.6%), p<0.0001] .² Damit erreichte die Studie ihren primären Endpunkt, eine durch Biopsie bestätigte Verbesserung der MASH, ohne eine Verschlechterung der Fibrosestadien F1, F2 und F3 (leichte bis mittelschwere oder fortgeschrittene Narbenbildung) nach 48 Wochen.² Auch alle sekundären Endpunkte wurden erreicht, einschließlich einer statistisch signifikanten Verbesserung der Leberfibrose.² 

Survodutid hat das Potenzial, zu einer best-in-class Behandlung für MASH zu werden. Diese Lebererkrankung ist häufig mit anderen kardiovaskulären, renalen und metabolischen Erkrankungen verbunden. ^3,4,5,6 

Survodutid ist ein dualer Glukagon/GLP-1-Rezeptor Agonist mit einem neuen Wirkmechanismus, der als Erster solch einen klinischen Nutzen in einer Phase-II-Studie bei MASH zeigen konnte.^2,7  Die Glukagon-Rezeptoragonist-Komponente in Survodutid hat das Potenzial, den Energieverbrauch zu erhöhen⁷ und wirkt direkt auf die Leber. Dies kann zur Verbesserung der Fibrose beitragen.² Die GLP-1-Rezeptoragonist-Komponente verringert den Appetit und erhöht gleichzeitig das Völle- und Sättigungsgefühl.^7,8 

"Ich freue mich sehr über die statistisch signifikanten Ergebnisse der Phase-II-Studie zu Survodutid in MASH und Fibrose. Die Daten zeigen, dass Survodutid eine vielversprechende Behandlung in einer Patientenpopulation mit einem hohen ungedeckten medizinischen Bedarf werden könnte. Das gibt Menschen, die mit MASH und mit Fibrose leben, neue Hoffnung", sagt Dr. Arun Sanyal, Professor für Medizin, Physiologie und Molekulare Pathologie an der medizinischen Fakultät der Virginia Commonwealth University und Principal Investigator der Studie.  "Auf einem Kongress in der ersten Jahreshälfte werden wir Details zu den wichtigsten sekundären Endpunkten, einschließlich des Prozentsatzes der Erwachsenen, bei denen eine Verbesserung der Fibrose zu sehen war, präsentieren."

"Die MASH-Ergebnisse zeigen, dass Survodutid das Potenzial hat, eine best-in-class Behandlung zu werden. Die Aktivierung des Glukagon-Rezeptors in der Leber macht dabei unserer Ansicht nach den Unterschied zu anderen Arzneimitteln“, so Carinne Brouillon, Head of Human Pharma und Mitglied der Unternehmensleitung bei Boehringer Ingelheim. "Mehr als 1 Milliarde Menschen sind von miteinander verbundenen Herz-Kreislauf-, Nieren- und Stoffwechselerkrankungen betroffen. Um denjenigen mit MASH diese potenzielle Behandlung zur Verfügung zu stellen, werden wir unsere Aktivitäten bestmöglich beschleunigen. Auch bei anderen verwandten Erkrankungen werden wir die Erforschung von Survodutid weiter vorantreiben. Ein Phase-III-Studienprogramm, das den Wirkstoff bei Adipositas untersucht, ist bereits gestartet.“ 
 
Die Leber steuert den Stoffwechsel des Körpers und spielt daher eine wichtige Rolle im Herz-Kreislauf-, Nieren- und Stoffwechselsystem.⁹ MASH ist eine fortschreitende Erkrankung, die mehr als 115 Millionen Menschen weltweit betrifft.¹⁰ Sie wird durch eine Entzündung der Leber verursacht, die zu einer Fibrose führen kann.¹¹ Eine starke Vernarbung des Lebergewebes (Zirrhose) kann das Risiko für eine Lebererkrankung im Endstadium und für Leberkrebs erheblich erhöhen.⁵ Eine Lebertransplantation kann dann die einzige Behandlungsoption sein.¹² MASH wird bis 2030 voraussichtlich die Hauptursache für Lebertransplantationen werden¹³ und die Gesundheitssysteme finanziell erheblich belasten.^14,15  MASH kann sich auch auf die Lebensqualität, die Beziehungen und die Arbeitsfähigkeit eines Menschen auswirken.¹⁶  Trotz dieser Belastungen mangelt es an zielgerichteten Therapien, und es gibt derzeit keine zugelassenen Arzneimittel.

In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurden drei Dosierungen von Survodutid (2,4 mg, 4,8 mg und 6,0 mg) untersucht.¹⁷  Erste Ergebnisse zeigten bei allen untersuchten Dosierungen eine Verbesserung der MASH.² Durch die Behandlung mit Survodutid traten keine unerwarteten Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme auf, auch nicht bei der höchsten Dosis von 6,0 mg.²

Survodutid hat von der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) im Jahr 2021 den Fast-Track-Status und kürzlich von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) den PRIME-Status (Priority Medicines) erhalten.^18,19  Diese Verfahren sollen die Entwicklung neuer Arzneimittel zur Behandlung von schweren Erkrankungen, die das Potenzial haben, einen ungedeckten medizinischen Bedarf zu decken, erleichtern und die Prüfung beschleunigen mit dem Ziel wichtige neue Medikamente schneller zu Patientinnen und Patienten zu bringen.  

Survodutid wird zudem in fünf Phase-III-Studien für Menschen mit Übergewicht und Adipositas, untersucht, darunter wichtige Subpopulationen.²⁰  Zu den SYNCHRONIZE-1- und SYNCHRONIZE-2-Subpopulationen gehören Menschen mit und ohne Typ-2-Diabetes, die mit Komorbiditäten leben.²⁰ Die SYNCHRONIZE-CVOT-Studienpopulation umfasst Menschen, die mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronischen Nierenerkrankungen oder mit Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen leben.²⁰ Darüber hinaus erforscht Boehringer Ingelheim Survodutid in Phase-III-Studien in Japan (SYNCHRONIZE-JP) und in China (SYNCHRONIZE-CN) in Menschen mit Adipositas.^{20, 21} 

Verwendung der MASH-Terminologie

*Die Phase-II-Studie von Boehringer Ingelheim ist auf clinicaltrials.gov als " A Study to Test Safety and Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3)" registriert.
 
Die Studie wurde im Jahr 2023 vor einer Aktualisierung der Nomenklatur registriert, die von einer Reihe multinationaler Gesellschaften, darunter EASL, AASLD und ALEH, vorgenommen wurde.²³  Die Empfehlungen der Gesellschaften lauteten, die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) zu metabolische dysfunktionell-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) zu aktualisieren sowie die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) zur metabolische dysfunktionell-assoziierte Steatohepatitis (MASH) zu aktualisieren.²³ 
 
Die Begründung war, dass die Namensänderungen einen bejahenden, nicht stigmatisierenden Namen und eine Diagnose widerspiegeln.²³ Diese könnten weltweit verwendet werden, um die Forschung und Finanzierung dieser Bedingungen zu verbessern.²³ Ein unabhängiges Expertenkomitee, das nicht in diesen Prozess involviert war, empfahl die Verwendung der Abkürzungen.²³

Um diesen Empfehlungen Rechnung zu tragen, verwendet Boehringer Ingelheim den Begriff MASH zur Beschreibung dieser Phase-II-Studie.

Über metabolische dysfunktionell-assoziierte Steatohepatitis (MASH) 
MASH ist eine chronische und fortschreitende Lebererkrankung, die durch die Ansammlung von Fett in der Leber verursacht wird^11,24,25  und eine schwerere Form der metabolischen dysfunktionell-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD).²⁶  Etwa 20-30 % der Menschen, die mit MASLD leben, entwickeln in Laufe der Zeit MASH.²⁷  Die Zahl der MASH-Fälle wird zwischen 2015 und 2030 voraussichtlich um 63 % steigen, von 16,5 Millionen auf 27,0 Millionen Fälle.¹² MASH ist eine Erkrankung, die eng mit anderen kardiovaskulären, renalen und metabolischen Erkrankungen assoziiert ist.^6,28  Es wird geschätzt, dass 34 % der Menschen, die mit Adipositas leben, auch MASH haben.²⁹  MASH ist auch die am schnellsten wachsende Ursache für Lebertransplantationen in westlichen Ländern.¹⁴
 
Der MASH-Schweregrad wird anhand einer Skala beurteilt, die von F0 bis F4 reicht und den Grad der Fibrose (Narbenbildung) misst:³⁰ 

• F0-F1: entspricht keiner oder einer leichten Fibrose 
• F2-3: beschreibt eine mittelschwere oder fortgeschrittene Fibrose 
• F4: ist gleichbedeutend mit einer Zirrhose 

Über die Studie (NCT04771273)
Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Dosisfindungsstudie mit 295 Teilnehmern. Sie untersucht wöchentliche subkutane Injektionen von Survodutid bei Erwachsenen mit MASH und Fibrose (F1-F3) sowie mit und ohne Typ-2-Diabetes.¹⁷

Der primäre Endpunkt der Studie ist der Prozentsatz der Teilnehmer, die eine histologische Verbesserung von MASH ohne Verschlechterung einer Fibrose nach 48 Wochen Behandlung erreichten.¹⁷ Eine histologische Verbesserung von MASH ist definiert als eine Abnahme von ≥ 2 Punkten auf dem Non-alcoholic Fatty Liver Disease Activity Score (NAS - Gesamtscore reicht von 0-8), einschließlich ≥ 1 Punkt Abnahme im NASH-Subscore für lobuläre Entzündung oder die Bildung von Ballonzellen sowie keine Zunahme im Fibrosestadium.¹⁷ Die NAS ist die Summe der Scores für Steatose (Fettansammlung in der Leber³¹), lobuläre Entzündung (Entzündungzellen³²) und die Bildung von Ballonzellen (eine Art von Leberzelldegeneration³³). 

Zu den sekundären Messkriterien gehören:¹⁷ 

• Relative Verringerung des Leberfettgehalts um mindestens 30 % nach 48 Behandlungswochen im Vergleich zum Ausgangswert
• Absolute und relative Veränderung des Leberfettgehalts gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Behandlungswochen
• Besserung der Fibrose, definiert als Abnahme mindestens eines Grades der Fibrose nach 48 Behandlungswochen
• Absolute Veränderung des Gesamtscores für NAS gegenüber Baseline nach 48 Behandlungswochen 

Die Studie enthielt Behandlungsgruppen mit einer Dosiseskalation auf entweder 2,4 mg, 4,8 mg oder 6,0 mg für bis zu 24 Wochen und einer Dosiserhaltung für 24 Wochen.¹⁷

Über Survodutid (BI 456906)
Survodutid ist ein dualer Glukagon/GLP-1-Rezeptoragonist, der sowohl die Glukagon- als auch die GLP-1-Rezeptoren aktiviert, die für die Kontrolle der Stoffwechselfunktionen entscheidend sind.⁷ Survodutid wurde von Boehringer Ingelheim und Zealand Pharma gemeinsam entwickelt und ist Teil des Forschungs- und Entwicklungsportfolios von Boehringer Ingelheim in den Bereichen Herz-Kreislauf-, Nieren- und Stoffwechselerkrankungen. 

Survodutid erhielt im Mai 2021 die Fast Track Designation für die Behandlung von MASH und Fibrose von der US-amerikanischen FDA¹⁸ und wurde im November 2023 in das PRIME Programm der EMA aufgenommen.¹⁹ 

Boehringer untersucht Survodutid auch in einer 2-teiligen Phase-I-Studie bei Patienten mit Zirrhose (F4) und unterschiedlichen Graden von Leberfunktionsstörungen.³⁴ Im ersten Teil wird untersucht, ob Zirrhose (F4) und unterschiedliche Grade von Leberfunktionsstörungen die Aufnahme von Survodutid im Körper beeinflussen. Im zweiten Teil wird geprüft, ob Zirrhose (F4) und unterschiedliche Grade von Leberfunktionsstörungen die Verträglichkeit der Behandlung mit Survodutid für Menschen mit Übergewicht und Adipositas für 28 Wochen beeinflussen.³⁴

Survodutid wird auch in drei Phase-III-Studien (SYNCHRONIZE-1, SYNCHRONIZE-2, SYNCHRONIZE-CVOT) für Menschen mit Übergewicht und Adipositas untersucht.²⁰ Die Patientenpopulationen für SYNCHRONIZE-1 und SYNCHRONIZE-2 umfassen Patienten ohne oder mit Typ-2-Diabetes und zusätzlichen Begleiterkrankungen.²⁰ Die Patientenpopulation für SYNCHRONIZE-CVOT umfasst Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, chronischen Nierenerkrankungen oder mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen.²⁰ 

Darüber hinaus untersucht Boehringer Ingelheim Survodutid in Phase-III-Studien in Japan (SYNCHRONIZE-JP) und China (SYNCHRONIZE-CN) in Patienten mit Adipositas.^21,22 In beiden Studien wird die relative Veränderung des Leberfetts von Studienbeginn bis Woche 76 bei Behandlung mit Survodutid gegenüber Placebo als wichtiger sekundärer Endpunkt untersucht.^21,22

Boehringer Ingelheim

Boehringer Ingelheim entwickelt bahnbrechende Therapien, die Leben verändern – heute und für zukünftige Generationen. Als führendes forschungsgetriebenes biopharmazeutisches Unternehmen schafft Boehringer Ingelheim Werte durch Innovationen in Bereichen mit einem hohen ungedeckten medizinischen Bedarf. Seit seiner Gründung im Jahr 1885 ist Boehringer Ingelheim in Familienbesitz und verfolgt eine langfristige, nachhaltige Perspektive. Mehr als 53.000 Mitarbeitende bedienen über 130 Märkte in den beiden Geschäftsbereichen Humanpharma und Tiergesundheit. Erfahren Sie mehr unter www.boehringer-ingelheim.com.   

Referenzen:

¹ Boehringer Ingelheim. Data shows nearly 19% weight loss in people with overweight or obesity in Boehringer Ingelheim and Zealand Pharma Phase II trial with survodutide. Verfügbar unter:https://www.boehringer-ingelheim.com/human-health/metabolic-diseases/obesity/phase-ii-clinical-trial-weight-loss-result. Letzter Zugriff: Februar 2024.

²  Boehringer Ingelheim. Top-line Results From A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3). Data on file.

³  Younossi, Z.M., et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016; 64: 73-84. https://doi.org/10.1002/hep.28431
⁴  Godoy-Matos AF, Silva Júnior WS, Valerio CM. NAFLD as a continuum: from obesity to metabolic syndrome and diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2020 Jul 14;12:60. doi: 10.1186/s13098-020-00570-y. 
⁵  Tesfay M, Goldkamp WJ, Neuschwander-Tetri BA. NASH: The Emerging Most Common Form of Chronic Liver Disease. Mo Med. 2018 May-Jun;115(3):225-229.
⁶  Musso G, et al. Association of non-alcoholic fatty liver disease with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2014 Jul 22;11(7):e1001680. doi: 10.1371/journal.pmed.1001680.
⁷  T. Zimmerman et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Molecular Metabolism. 2022;66:101633. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101633.

⁸  Shah M, Vella A. Effects of GLP-1 on appetite and weight. Rev Endocr Metab Disord. 2014 Sep;15(3):181-7. doi: 10.1007/s11154-014-9289-5.
⁹  Rui L. Energy metabolism in the liver. Compr Physiol. 2014 Jan;4(1):177-97. doi: 10.1002/cphy.c130024

¹⁰  British Liver Trust. International NASH Day. Available at: https://britishlivertrust.org.uk/nashday/. Letzter Zugriff: Februar 2024.
¹¹  Ramai D, Facciorusso, et al. Progressive Liver Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Cells. 2021 Dec 2;10(12):3401. doi: 10.3390/cells10123401.
¹²  Estes C, Razavi H, Loomba R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018; 67:123–133. doi: 10.1002/hep.29466.

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¹⁴  Khalil A, et al. New Developments and Challenges in Liver Transplantation. J Clin Med. 2023 Aug 27;12(17):5586. doi: 10.3390/jcm12175586.
¹⁵  Burra P, Becchetti C, Germani G. NAFLD and liver transplantation: Disease burden, current management and future challenges. JHEP Rep. 2020 Oct 9;2(6):100192. doi: 10.1016/j.jhepr.2020.100192.
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¹⁷ ClinicalTrials.gov. A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3). Verfügbar unter: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04771273. Letzter Zugriff: Februar 2024.
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¹⁹ European Medicines Agency. December 2023. List of medicines currently in PRIME scheme. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/list-medicines-currently-prime-scheme_en.xlsx. Letzter Zugriff: Februar 2024.

²⁰  Phase III studies to investigate survodutide for people living with obesity and overweight, with and without diabetes, cardiovascular disease and chronic kidney disease. Verfügbar unter: https://www.boehringer-ingelheim.com/phase-3-studies-survodutide-obesity-and-overweight. Letzter Zugriff: Februar2024.
 ²¹ Clinicaltrials.gov. A Study to Test Whether BI 456906 Helps Japanese People Living With Obesity Disease (SYNCHRONIZE™JP). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06176365. Letzter Zugriff: Februar 2024.
 ²² Clinicaltrials.gov. A Study to Test Whether BI 456906 Helps Chinese People Living With Overweight or Obesity to Lose Weight. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06214741. Letzter Zugriff: Februar 2024.

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²⁴  National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NALFD) and NASH. Verfügbar unter: https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash. Letzter Zugriff: Februar 2024.

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 ²⁸ Yanai H, et al. Metabolic-Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease-Its Pathophysiology, Association with Atherosclerosis and Cardiovascular Disease, and Treatments. Int J Mol Sci. 2023 Oct 23;24(20):15473. doi: 10.3390/ijms242015473.
²⁹  Quek J, Chan KE, Wong ZY, et al. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Gastro And Hep. 2023;8(1):20-30. doi:10.1016/S2468-1253(22)00317-X
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³²  Vanderbeck S, et al. Automatic quantification of lobular inflammation and hepatocyte ballooning in nonalcoholic fatty liver disease liver biopsies. Hum Pathol. 2015 May;46(5):767-75. doi: 10.1016/j.humpath.2015.01.019.
³³  Caldwell S, et al. Hepatocellular ballooning in NASH. J Hepatol. 2010 Oct;53(4):719-23. doi: 10.1016/j.jhep.2010.04.031.
³⁴  Clinicaltrials.gov. A Study to (1) Compare How BI 456906 is Taken up in the Body of Healthy People and People With Liver Problems and (2) Find Out How People With Overweight and Obesity, With and Without Liver Problems, Tolerate Different Doses of BI 456906. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05296733. Letzter Zugriff Februar 2024.