Survodutideの第2相臨床試験に参加した成人患者の83％でmetabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）による肝疾患に、線維化の改善を伴う顕著な結果を認める

当プレスリリースについて
この資料は、ドイツのベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingelheim GmbH）が2月26日に発表したプレスリリースをもとに日本語に翻訳したものです。なお、日本の法規制などの観点から一部、削除、改変または追記している部分があります。この資料の内容および解釈については英語のオリジナルが優先することをご了承ください。

報道関係者向け情報
このホームページでは、国内の報道関係者の方々を対象に、ベーリンガーインゲルハイムジャパングループ各社の情報ならびに関連情報をご提供しています。一般の方に対する情報提供を目的としたものではありませんのでご了承ください。

2024年2月26日　ドイツ／インゲルハイム
ベーリンガーインゲルハイムは本日、metabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）を対象とした第2相臨床試験において、Survodutide（BI 456906）の投与を受けた成人患者の最大で83.0％（対プラセボ群：18.2％）に統計的に有意な改善が認められたことを発表しました [改善率の差：64.8％, (CI 51.1％ - 78.6％), p＜0.0001]²。この臨床試験において、Survodutide群では48週後に行った肝生検でMASHの改善を認め、かつ肝線維化ステージ（F1：軽度、F2：中等度、F3：重度）の進行は認められず、主要評価項目を達成しました²。Survodutideは肝線維化の統計的に有意な改善を含む、全ての副次評価項目を達成しました²。詳細なデータは、今後数カ月以内に発表される予定です。

MASHは各種の心腎代謝疾患との関連がみられる肝疾患であり^3,4,5,6、SurvodutideはMASHに対するベスト・イン・クラス治療薬となる可能性があります。

Survodutideは、新規の作用機序をもつグルカゴン受容体／GLP-1受容体デュアルアゴニストで、MASHを対象とした第2相臨床試験でこのような有用性を示した初の治療薬候補物質です^2,7。本剤はグルカゴン受容体アゴニストとしてエネルギー消費を増加させ⁷、肝臓に直接の影響をもたらすことで肝線維化の改善に貢献する可能性があります²。GLP-1受容体アゴニストとしては、食欲を低下させ、満腹感と満足感の向上をもたらす作用を示します^7,8。

バージニアコモンウェルス大学医学部の医学・生理学・分子病理学教授で本試験の試験調整医師であるArun Sanyal教授は次のように述べています。「Survodutideの第2相臨床試験でMASHと肝線維化にこのような有意な成績が得られたことに心を躍らせています。今回得られたデータは、Survodutideが大きなアンメットメディカルニーズのある人々にとって優れた治療薬となる可能性を示すものであり、線維化を伴うMASHの患者さんに希望をお届けするものでもあります。今後、肝線維化の改善を認めた成人患者の割合などの主要な副次評価項目の結果をお知らせする予定で、今年前半の学会発表を計画しています」

ベーリンガーインゲルハイムのヒューマンファーマビジネスユニット担当取締役のカリン・ブルヨン（Carinne Brouillon）は、次のように述べています。「今回のMASHにおける結果は、Survodutideがベスト・イン・クラス治療薬となる可能性を示すものです。本剤が肝臓に直接働きかけるグルカゴン受容体アゴニストとして作用することが、真の差別化要因であると考えています。心血管疾患、腎疾患と代謝系疾患は相互に関連し、世界で10億人以上に影響を及ぼす疾患です。本剤をこれらの疾患に対する治療薬としてお届けするため、MASHにおける開発をできる限り速やかに進めてまいります。私たちは現在、MASH以外の関連疾患を対象としたSurvodutideの開発を進めており、肥満を対象とした第3相臨床試験プログラムは既に開始しています」

肝臓は、全身の代謝をつかさどる臓器で、心血管系、腎臓と代謝系に重要な役割を果たしています⁹。MASHは、全世界の患者数が1億1500万人を超える進行性疾患で¹⁰、肝臓の炎症に起因して発生し、肝線維化に至るおそれがあります¹¹。肝臓の組織に重度の瘢痕化（肝硬変）が生じると、末期肝疾患や肝がんのリスクが著しく高まり⁵、肝移植が唯一の治療法となる場合があります¹²。MASHは、2030年には肝移植の最多の原因となり¹³、保健医療システムに大きな財政負担を強いると予測されています^14,15。MASHは、患者さんの生活の質（QOL）、社会活動や、労働能力にも影響を及ぼすおそれがあります¹⁶。これらの負担がある疾患であるにもかかわらず、MASHの治療として確立したものはなく、MASHを適応とする医薬品は承認されていない状況です。

第2相二重盲検プラセボ対照比較試験は、Survodutideの用量を2.4mg、4.8mgおよび6.0mgの3段階として実施しました¹⁷。トップライン結果では、検討した全ての用量でMASHの改善を認めました²。Survodutide投与群では、高用量群である6.0mg群の患者も含め、予期されない安全性や忍容性の問題は認められませんでした²。

本剤は、2021年に米国食品医薬品局（FDA）よりファストトラック審査の対象とされています¹⁸。欧州においては昨年11月、欧州医薬品庁（EMA）がSurvodutideを肝線維化を伴うMASHの治療薬として優先審査（PRIMEスキーム）に指定しました¹⁹。これらの指定は、重篤な疾患に対する治療薬としてアンメットニーズを満たす可能性のある薬剤の審査を迅速に行い、重要な新薬を患者さんに速やかにお届けすることを目的とするものです。

Survodutideは現在、過体重や肥満を対象とし、各種サブ集団を対象とする第3相臨床試験5試験が実施中です²⁰。SYNCHRONIZE-1試験とSYNCHRONIZE-2試験ではサブ患者集団として、併存疾患がある患者、また2型糖尿病のない患者、2型糖尿病がある患者を含みます²⁰。SYNCHRONIZE-CVOT試験では、心血管疾患または慢性腎臓病を合併するか、心血管疾患の危険因子のある患者を含みます²⁰。また、ベーリンガーインゲルハイムは、この他に日本（SYNCHRONIZE-JP）と中国（SYNCHRONIZE-CN）でも第3相臨床試験を進めています^21,22。

MASHという記載について
^＊ベーリンガーインゲルハイムの第2相臨床試験のclinicaltrials.govでの登録名は 「A Study to Test Safety and Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3)」です。

この試験の登録は、EASL、AASLDやALEHなどの肝疾患の国際学会が用語を変更した2023年より前に行われました²³。これらの国際学会は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）をmetabolic dysfunction-associated steatotic liver disease（MASLD）に変更し、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）をmetabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）に変更するよう勧告しています²³。

グローバル肝疾患コミュニティは、今回の名称変更の目的は、差別の是正につながり、偏見をもたらさない名称を世界中で用い、これら疾患の研究と資金調達の改善をもたらすこととしています²³。名称変更のプロセスに関与しない外部専門家からなる独立委員会は、頭文字に関する最終的な勧告を行いました²³。

これらの勧告に従い、ベーリンガーインゲルハイムは、今回の第2相臨床試験の記述にMASHを採用しました。

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）について
MASHは、肝臓に脂肪が蓄積することで生じる慢性で進行性の肝疾患で^11,24,25、metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease（MASLD）の重症型に相当します²⁶。MASLDの患者さんのうち約20～30％はMASHに至ります²⁷。MASHの患者数は2015年から2030年までに63％増加し、2015年の1,650万人から2030年は2,700万人となると予測されています¹²。心血管疾患、腎疾患と代謝疾患は相互に関連する疾患であることが知られていますが、MASHはこれら疾患と密接な関連があり^6,28、肥満の人々の34％にMASHがみられると推定されています²⁹。また欧米諸国では、肝移植が必要となる原因としてMASHが挙げられる例が急速に増加しています¹⁴。

MASHの重症度は、線維化（瘢痕形成）の程度に基づくF0～F4のスケールで評価します³⁰。

• F0-F1：線維化が全くないか軽度

• F2-3：中等度または重度の線維化がみられる

• F4：肝硬変

本試験について（NCT04771273）
本試験は、第2相無作為化二重盲検プラセボ対照用量設定試験で、2型糖尿病合併の有無を問わないMASHと肝線維化（F1～F3）がみられる成人患者295名を対象にSurvodutideを毎週1回皮下投与しました¹⁷。

主要評価項目は、投与開始後48週時点でMASHの組織学的改善が認められ、肝線維化の悪化を伴わない患者の割合としました¹⁷。MASHの組織学的改善は、NAFLD Activity Score（NAS：0～8）の2ポイント以上の低下と定義されています。このスコア低下には、小葉内炎症または風船様変性に関するNASHサブスコアの1ポイント以上の低下と、肝線維化のステージの進行がみられない状態¹⁷を含みます。NASは、脂肪変性（肝臓に脂肪が蓄積する状態³¹）スコア、小葉内炎症（細胞の炎症³²）スコアと風船様変性（肝細胞変性の一種³³）スコアの合計として表されます。

副次評価項目には、次の項目が含まれます¹⁷：

• 投与開始48週後の肝脂肪量のベースラインからの30％以上の減少

• 投与開始48週後の肝脂肪量のベースラインからの変化量と変化率

• 肝線維化の改善：投与開始48週後の肝線維化ステージの1段階以上の低下

• 投与開始48週後のNAS総スコアのベースラインからの変化量

本試験では、最長24週間かけて2.4mg、4.8mgおよび6.0mgまで漸増し、その後24週間は用量を維持しました¹⁷。

Survodutide (BI 456906)について
Survodutideは、グルカゴン受容体/GLP-1受容体デュアルアゴニストで、代謝機能の調節に不可欠なグルカゴン受容体とGLP-1受容体を活性化します⁷。Survodutideは、ベーリンガーインゲルハイムとZealand Pharmaが共同で創出した化合物で、ベーリンガーインゲルハイムの心腎代謝疾患領域の研究開発ポートフォリオの1品目として開発を進めています。

Survodutideは、MASHおよび肝線維化に対する治療薬として2021年5月に米国食品医薬品局（FDA）よりファストトラック審査の対象とされ、¹⁸2023年11月には欧州医薬品庁（EMA）よりPRIMEスキームに指定されました¹⁹。

ベーリンガーインゲルハイムは、肝硬変（F4）や各種重症度の肝機能障害を有する患者さんを対象にSurvodutideの2パートからなる第1相試験を実施中です³⁴。パート1では、肝硬変（F4）や各種重症度の肝機能障害を有する患者さんにおけるSurvodutideの体内吸収を検討します。パート2では、肝硬変（F4）や各種重症度の肝機能障害がみられることが過体重や肥満の患者さんにおけるSurvodutideの28週間投与の忍容性にどのような影響を及ぼすかを検討します³⁴。

Survodutideは、過体重や肥満がみられる患者を対象とした5件の第3相臨床試験においても評価を行っています²⁰。SYNCHRONIZE-1試験とSYNCHRONIZE-2試験ではサブ患者集団として、併存疾患がある患者、また2型糖尿病のない患者、2型糖尿病がある患者を含みます²⁰。SYNCHRONIZE-CVOT試験のサブ患者集団には、心血管疾患の患者、慢性腎臓病の患者、および心血管疾患の危険因子がある患者を含みます²⁰。またこれらの試験と共に、ベーリンガーインゲルハイムは、この他に日本（SYNCHRONIZE-JP）と中国（SYNCHRONIZE-CN）でも第3相臨床試験を開始し、Survodutideの臨床研究を進めています^21,22。いずれの試験とも、投与開始76週時点の肝脂肪量のベースラインからの変化率を主な副次評価項目のひとつとして探索的に評価を行います^21,22。

ベーリンガーインゲルハイムについて
ベーリンガーインゲルハイムは、世代を超えて生活を変革する画期的な医薬品や治療法の開発に取り組んでいます。研究開発主導型のバイオ製薬企業のリーディングカンパニーとして、アンメットメディカルニーズの高い分野において、イノベーションによる価値の創出を目指しています。1885年の創立以来、ベーリンガーインゲルハイムは、株式を公開しない独立した企業形態により長期的かつサステナブルな視点を維持しています。ヒト用医療用医薬品とアニマルヘルスの2つの事業分野において、53,000人以上の社員が世界130ヵ国以上で事業を展開しています。

詳細は、下記をご参照ください。
https://www.boehringer-ingelheim.com/
（ベーリンガーインゲルハイム）
https://www.boehringer-ingelheim.com/jp/
（ベーリンガーインゲルハイム ジャパン）
https://annualreport.boehringer-ingelheim.com/2022/
（アニュアルレポート 英語）

References

¹ Boehringer Ingelheim. Data shows nearly 19% weight loss in people with overweight or obesity in Boehringer Ingelheim and Zealand Pharma Phase II trial with survodutide. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/human-health/metabolic-diseases/obesity/phase-ii-clinical-trial-weight-loss-result. Last accessed: February 2024.
² Boehringer Ingelheim. Top-line Results From A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3). Data on file.
³ Younossi, Z.M., et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016; 64: 73-84. https://doi.org/10.1002/hep.28431
⁴ Godoy-Matos AF, Silva Júnior WS, Valerio CM. NAFLD as a continuum: from obesity to metabolic syndrome and diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2020 Jul 14;12:60. doi: 10.1186/s13098-020-00570-y. 
⁵ Tesfay M, Goldkamp WJ, Neuschwander-Tetri BA. NASH: The Emerging Most Common Form of Chronic Liver Disease. Mo Med. 2018 May-Jun;115(3):225-229.
⁶ Musso G, et al. Association of non-alcoholic fatty liver disease with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2014 Jul 22;11(7):e1001680. doi: 10.1371/journal.pmed.1001680.
⁷ T. Zimmerman et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Molecular Metabolism. 2022;66:101633. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101633.
⁸ Shah M, Vella A. Effects of GLP-1 on appetite and weight. Rev Endocr Metab Disord. 2014 Sep;15(3):181-7. doi: 10.1007/s11154-014-9289-5.
⁹ Rui L. Energy metabolism in the liver. Compr Physiol. 2014 Jan;4(1):177-97. doi: 10.1002/cphy.c130024
¹⁰ British Liver Trust. International NASH Day. Available at: https://britishlivertrust.org.uk/nashday/. Last accessed: February 2024.
¹¹ Ramai D, Facciorusso, et al. Progressive Liver Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Cells. 2021 Dec 2;10(12):3401. doi: 10.3390/cells10123401.
¹² Estes C, Razavi H, Loomba R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018; 67:123–133. doi: 10.1002/hep.29466. 
¹³ Tana C, Ballestri S, Ricci F, et al. Cardiovascular Risk in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Mechanisms and Therapeutic Implications. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16. doi: 10.3390/ijerph16173104.
¹⁴ Khalil A, et al. New Developments and Challenges in Liver Transplantation. J Clin Med. 2023 Aug 27;12(17):5586. doi: 10.3390/jcm12175586.
¹⁵ Burra P, Becchetti C, Germani G. NAFLD and liver transplantation: Disease burden, current management and future challenges. JHEP Rep. 2020 Oct 9;2(6):100192. doi: 10.1016/j.jhepr.2020.100192.
¹⁶ Geier, A., et al. Real-World Burden of Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 19: 1020-29.e7.
¹⁷ ClinicalTrials.gov. A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3). Available at: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04771273. Last accessed: February 2024.
¹⁸ Boehringer Ingelheim. Boehringer Ingelheim and Zealand Pharma Received FDA Fast Track Designation for Investigational Treatment for NASH. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/us/press-release/boehringer-ingelheim-and-zealand-pharma-receive-fda-fast-track-designation. Last accessed: January 2024.
¹⁹ European Medicines Agency. December 2023. List of medicines currently in PRIME scheme. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/list-medicines-currently-prime-scheme_en.xlsx. Last accessed: February 2024.
²⁰ Phase III studies to investigate survodutide for people living with obesity and overweight, with and without diabetes, cardiovascular disease and chronic kidney disease. Available at https://www.boehringer-ingelheim.com/phase-3-studies-survodutide-obesity-and-overweight. Last accessed: February 2024.
²¹ Clinicaltrials.gov. A Study to Test Whether BI 456906 Helps sese People Living With Obesity Disease (SYNCHRONIZE™JP). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06176365. Last accessed: February 2024.
²² Clinicaltrials.gov. A Study to Test Whether BI 456906 Helps Chinese People Living With Overweight or Obesity to Lose Weight. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06214741. Last accessed: February 2024.
²³ EASL. Multinational liver societies announce new “Fatty” liver disease nomenclature that is affirmative and non-stigmatizing. Available at: https://easl.eu/news/new_fatty_liver_disease_nomenclature-2. Last accessed: February 2024.
²⁴ National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NALFD) and NASH. Available at: https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash. Last accessed: February 2024.
²⁵ Goldberg D, Ditah IC, Saeian K, et al. Changes in the prevalence of hepatitis C virus infection, nonalcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver failure on the waitlist for liver transplantation. Gastroenterology 2017;152:1090–1099 e1. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.003
²⁶ American Liver Foundation. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH): Symptoms & complications (2023). Available at: https://liverfoundation.org/liver-diseases/fatty-liver-disease/nonalcoholic-steatohepatitis-nash/. Last accessed: January 2024.
²⁷ Yanai H, et al. Metabolic-Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease-Its Pathophysiology, Association with Atherosclerosis and Cardiovascular Disease, and Treatments. Int J Mol Sci. 2023 Oct 23;24(20):15473. doi: 10.3390/ijms242015473. 
²⁸ Schechter M, et al. Epidemiology of the diabetes-cardio-renal spectrum: a cross-sectional report of 1.4 million adults. Cardiovascular Diabetology. 2022;21(1):104. doi:10.1186/s12933-022-01521-9
²⁹ Quek J, Chan KE, Wong ZY, et al. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Gastro And Hep. 2023;8(1):20-30. doi:10.1016/S2468-1253(22)00317-X
³⁰ Piazzolla VA, Mangia A. Noninvasive Diagnosis of NAFLD and NASH. Cells. 2020 Apr 17;9(4):1005. doi:10.3390/cells9041005.
³¹ NHS. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Available at: https://www.nhs.uk/conditions/non-alcoholic-fatty-liver-disease. Last accessed: January 2024.
³² Vanderbeck S, et al. Automatic quantification of lobular inflammation and hepatocyte ballooning in nonalcoholic fatty liver disease liver biopsies. Hum Pathol. 2015 May;46(5):767-75. doi: 10.1016/j.humpath.2015.01.019.
³³ Caldwell S, et al. Hepatocellular ballooning in NASH. J Hepatol. 2010 Oct;53(4):719-23. doi: 10.1016/j.jhep.2010.04.031.
³⁴ Clinicaltrials.gov. A Study to (1) Compare How BI 456906 is Taken up in the Body of Healthy People and People With Liver Problems and (2) Find Out How People With Overweight and Obesity, With and Without Liver Problems, Tolerate Different Doses of BI 456906. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05296733. Last accessed: February 2024.