Survodutide de Boehringer Ingelheim evidencia una mejoría sin precedentes en la fibrosis hepática sin empeoramiento de la EHDM en el 64,5 % de los pacientes con fibrosis F2 y F3

Boehringer Ingelheim ha anunciado en el día de hoy nuevos y alentadores resultados a partir de un subanálisis del ensayo de fase II de survodutide  que demuestran que hasta el 64,5 % de los adultos con fibrosis en estadios F2 y F3 (formación de tejido cicatricial moderada a avanzada) lograron una mejoría de la fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (EHDM), frente a un 25,9 % con placebo, luego de 48 semanas de tratamiento [diferencia de respuesta: 38,6 % (CI 95 % 18,1 % - 59,1 %), p = 0,0005].¹  Las poblaciones de pacientes con fibrosis F2 y F3 tienen un riesgo incrementado de desarrollar complicaciones relacionadas con el hígado.³

Los resultados de los datos fueron presentados en el día de hoy en el Congreso 2024 de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (European Association for the Study of the Liver, EASL) y se publicaron en simultáneo en The New England Journal of Medicine.^1,4 El criterio de valoración secundario muestra que hasta el 52,3 % de los adultos tratados con survodutide (BI 456906) alcanzaron una mejoría significativa en los estadios de formación de tejido cicatricial (fibrosis) hepática F1, F2 y F3 (fibrosis leve a moderada o avanzada), frente al 25,8 % con placebo, al cabo de 48 semanas de tratamiento [diferencia de respuesta: 26,5 % (CI 95 % 8,37 % – 44,66 %), p < 0,01].¹

La noticia de hoy surge tras los datos anunciados a principios del corriente año cuando el ensayo alcanzó su criterio de valoración primario.⁵ Estos resultados demostraron que hasta el 83,0 % de los adultos lograron una mejoría estadísticamente significativa de la EHDM frente al placebo (18,2 %), lo que refuerza el potencial de la survodutide como tratamiento mejor de su clase [diferencia de respuesta: 64,8% (CI 95% 51,1% - 78,6%), p < 0,001].⁵

La survodutide es un agonista dual de los receptores de glucagón/GLP-1 que posee unnovedoso mecanismo de acción, y el primero en evidenciar este nivel de beneficio en relación con la fibrosis en un ensayo de EHDM de fase II luego de 48 semanas de tratamiento.^5,6  El componente agonista del glucagón presente en la survodutide tiene el potencial de incrementar el gasto energético^7,8 y tiene una repercusión directa en el hígado, lo cual podría contribuir a la mejoría de la fibrosis.⁵ El componente agonista del GLP-1 disminuye el apetito, al tiempo que aumenta la saciedad.^6,9

“Estoy particularmente entusiasmado con los hallazgos del ensayo de fase II de survodutide que demuestran el potencial del agonismo del glucagón, además del GLP-1, tanto para lograr una mejoría en la EHDM como dar un giro radical en lo que respecta a la fibrosis”, señaló el Dr. Arun Sanyal, Profesor de la Cátedra de Medicina, Fisiología y Patología Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de la Mancomunidad de Virginia e investigador principal del ensayo. “Estos datos posicionan a la survodutide como un agonista dual de los receptores de glucagón/GLP-1 líder en su tipo que podría cambiar las reglas del juego para las personas que conviven con la EHDM y una fibrosis clínicamente significativa.” 

En este ensayo, la mejoría se midió como una disminución de la fibrosis de al menos un estadio luego de 48 semanas de tratamiento.¹⁰ La fibrosis es una medida de la progresión de la EHDM,¹¹ una enfermedad progresiva que afecta a más de 115 millones de personas a nivel mundial.¹²  La EHDM es causada por una inflamación del hígado que puede conducir a fibrosis,¹³ y la formación de tejido cicatricial tisular severa (cirrosis) puede incrementar sustancialmente el riesgo de enfermedad hepática terminal y cáncer de hígado.^14,15 Un trasplante de hígado podría ser la única opción de tratamiento en esta etapa,¹⁶ lo cual puede generar una importante carga financiera para los sistemas de salud.¹⁷ La fibrosis hepática típicamente empeora en forma lenta,¹⁸ con lo cual es fácil que pase desapercibida si la fibrosis no está extendida.¹⁹ La reversión de la fibrosis hepática suele plantear un desafío en los estadios avanzados de formación de tejido cicatricial y puede no ser posible en el caso de la cirrosis.²⁰

En este ensayo de fase II, la survodutidetambién demostró significancia frente al placebo en todos los demás criterios de valoración secundarios luego de 48 semanas de tratamiento.¹ Los resultados basados en datos del tratamiento real mostraron que hasta el 87,0 % de los adultos lograron al menos una reducción relativa del 30 % de la grasa hepática frente al 19,7 % con placebo, así como una reducción relativa del contenido de grasa hepática de hasta el 64,3 % frente al 7,3 % con placebo.¹ El cambio absoluto respecto al valor basal en la puntuación de actividad de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (sistema de puntuación NAS [Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Activity Score], que se utiliza para medir la mejoría de la EHDM) en los resultados basados en datos del tratamiento real fue de hasta -3,3 con la survodutide frente a -0,4 con el placebo.¹

“Los resultados anunciados en el día de hoy, que marcan un importantísimo avance en relación con la fibrosis, refuerzan aún más el potencial de la survodutidecomo tratamiento mejor de su clase para las personas que conviven con la EHDM. Avanzaremos rápidamente hacia los ensayos de fase III.” señaló Carinne Brouillon, Directora de Salud Humana de Boehringer Ingelheim. “Existe una necesidad urgente de contar con nuevos tratamientos para la EHDM, una enfermedad vinculada con afecciones cardiovasculares, renales y metabólicas como la obesidad, y nos complace enormemente continuar adelante con estas importantes conversaciones con las autoridades sanitarias.”

La  survodutidefue cedida bajo licencia a Boehringer Ingelheim por Zealand Pharma, y Boehringer es actualmente el único responsable del desarrollo y la comercialización de este fármaco a nivel mundial. Zealand posee los derechos de copromoción en los países nórdicos. 

En este ensayo, la survodutide demostró datos de seguridad concordantes con aquellos de las moléculas basadas en el GLP-1, sin que surgiera ninguna nueva inquietud de seguridad.¹ La  survodutide cuenta en los EE.UU. con una Autorización Acelerada (Fast Track) expedida por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en el año 2021,²¹ y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió para este fármaco el acceso al Esquema de Medicamentos Prioritarios (PRIME) para la indicación de EHDM con fibrosis en noviembre del año pasado.²²

La survodutide también se está explorando en cinco estudios de fase III para personas con sobrepeso y obesidad,^2,23,24 ambos asociados a la EHDM.²⁵ Un ensayo adicional de fase III está evaluando si la survodutide ayuda a las personas con sobrepeso u obesidad, con un diagnóstico confirmado o presunto de EHDM, a reducir la grasa hepática y perder peso.²⁶ 

 

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Acerca de los datos
El estudio de fase II en EHDM y fibrosis en estadios F1, F2 y F3 realizado por Boehringer Ingelheim incluyó dos análisis: uno basado en los datos del tratamiento planeado (dosis asignada en la aleatorización) y otro basado en los datos del tratamiento real (dosis al final del tratamiento).¹ Este comunicado de prensa informa sobre los resultados de datos del tratamiento real obtenidos para los participantes (295 pacientes fueron aleatorizados, y 293 recibieron al menos una dosis del tratamiento y fueron analizados) para los criterios de valoración primarios y secundarios. El subanálisis adicional en los individuos con fibrosis F2 y F3 se realizó en pacientes con biopsias pareadas (223 de 293 pacientes tenían fibrosis F2 y F3 en el nivel basal del estudio (76,2 %), de los cuales 170 tenían biopsias pareadas).¹

Uso de terminología vinculada con la EHDM
El ensayo de fase II de Boehringer Ingelheim está registrado en clinicaltrials.gov con el título “Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de BI456906 en adultos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis (F1-F3)” (‘A Study to Test Safety and Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3)’). 

Este ensayo se registró con anterioridad a la actualización de la nomenclatura implementada en el año 2023 por varias sociedades multinacionales de hepatología, entre ellas la EASL, la AASLD y la ALEH.²⁷  Su recomendación fue actualizar la designación reemplazando “enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA)” por “enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (EHEDM), y actualizar la denominación “esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)” reemplazándola por "esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (EHDM)".²⁷

Para reflejar estas recomendaciones, Boehringer Ingelheim ha adoptado el uso de EHDM para describir este ensayo de Fase II.

Acerca de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (EHDM) 
La EHDM es una enfermedad hepática crónica y progresiva causada por una acumulación de grasa en el hígado,^13,28  y es una forma más severa de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (EHEDM).²⁹  En los EE.UU., se prevé que los casos de EHDM aumentarán a razón de un 63 % entre los años 2015 y 2030, pasando de 16,5 millones a 27,0 millones de casos.¹⁶ La EHDM es una enfermedad que está estrechamente asociada a enfermedades cardiovasculares, renales y metabólicas,^30,31  y se estima que el 34 % de las personas que tienen obesidad también padecen EHDM.²⁵  

La severidad de la EHDM se evalúa mediante una escala que va de F0 a F4, la cual mide el nivel de fibrosis (formación de tejido cicatricial):³²  
•    F0-F1: indica fibrosis ausente o leve 
•    F2-F3: indica fibrosis moderada o avanzada
•    F4: indica cirrosis

Acerca del ensayo (NCT04771273)
Se trata de un ensayo de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis, con 295 participantes, que evalúa inyecciones subcutáneas semanales de survodutide  en individuos con EHDM y fibrosis (F1, F2 y F3) en adultos con y sin diabetes tipo 2.¹⁰

El criterio de valoración primario del ensayo es el porcentaje de participantes que logran una mejoría histológica de la EHDM sin empeoramiento de la fibrosis al cabo de 48 semanas de tratamiento.¹⁰ Una mejoría histológica de la EHDM se define como una disminución de ≥2 puntos en la puntuación de actividad de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAS - la puntuación total oscila entre 0 y 8), incluyendo una disminución de ≥1 punto en la subpuntuación de EHNA para inflamación lobular o abalonamiento, y ningún aumento en el estadio de fibrosis.¹⁰ El puntaje de NAS representa la suma de las puntuaciones para esteatosis (acumulación de grasa en el hígado³³), inflamación lobular (células inflamatorias³⁴) y abalonamiento (un tipo de degeneración de las células hepáticas³⁵).

Los parámetros del desenlace secundario comprenden:¹⁰
•    Una reducción relativa de al menos un 30 % en el contenido de grasa del hígado luego de 48 semanas de tratamiento en comparación con el nivel basal.
•    Cambio absoluto y relativo del contenido de grasa del hígado con respecto al valor basal luego de 48 semanas de tratamiento.
•    Mejoría de la fibrosis, definida como una disminución de al menos un estadio en el estadio de la fibrosis luego de 48 semanas de tratamiento.
•    Cambio absoluto respecto del nivel basal en la puntuación total de NAS luego de 48 semanas de tratamiento.

El ensayo consistió en un escalamiento de dosis a los grupos de tratamiento de 2,4 mg, 4,8 mg o 6,0 mg a lo largo de un lapso de hasta 24 semanas, y mantenimiento de la dosis durante 24 semanas.¹⁰

Acerca de la survodutide  (BI 456906)
La survodutides un agonista dual de los receptores de glucagón/GLP-1 que activa tanto los receptores de glucagón como los de GLP-1, los cuales desempeñan un rol crítico en el control de las funciones metabólicas.⁶

La survodutide fue cedida bajo licencia a Boehringer Ingelheim por Zealand Pharma, y Boehringer es actualmente el único responsable del desarrollo y la comercialización de este fármaco a nivel mundial. Zealand posee los derechos de copromoción en los países nórdicos. La survodutide forma parte del portfolio de investigación y desarrollo de Boehringer Ingelheim en las áreas de enfermedades cardiovasculares, renales y metabólicas.

La survodutide cuenta en los EE.UU. con una Autorización Acelerada (Fast Track) expedida por la FDA en mayo de 2021 para el tratamiento de la EHDM y la fibrosis,²¹ y fue aceptada para su incorporación en el esquema PRIME de la EMA en noviembre de 2023.²²

Boehringer estudió además la survodutide en un ensayo de fase I de 2 partes en individuos con cirrosis (F4) y diversos grados de disfunción hepática³⁶.  El propósito de la Parte 1 fue determinar si la cirrosis (F4) y los distintos grados de disfunción hepática influyen en cómo se absorbe la survodutide en el organismo, y el propósito de la Parte 2 fue determinar si el hecho de tener cirrosis (F4) y diversos grados de disfunción hepática influye en cómo las personas con sobrepeso y obesidad toleran el tratamiento con survodutide durante 28 semanas.³⁶

La survodutide también se está evaluando en cinco estudios de fase III para personas con sobrepeso y obesidad.^2,23,24 Los estudios SYNCHRONIZE-1 y SYNCHRONIZE-2 incluyen subpoblaciones de pacientes con comorbilidades, con y sin diabetes de tipo 2, respectivamente.² El estudio SYNCHRONIZE-CVOT incluye una subpoblación de pacientes con enfermedad cardiovascular, con enfermedad renal crónica o con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular.² Los estudios SYNCHRONIZE-JP, en Japón, y SYNCHRONIZE-CN, en China, están explorando la survodutide para subpoblaciones de personas con obesidad.^23,24 SYNCHRONIZE-JP explora el cambio relativo en la grasa hepática desde el inicio hasta la semana 76 con el tratamiento con survodutide frente al placebo, como un criterio de valoración secundario clave.²⁴

Un ensayo adicional de fase III denominado SYNCHRONIZE-MASLD está evaluando si la survodutide ayuda a las personas con sobrepeso u obesidad, con un diagnóstico confirmado o presunto de EHDM, a reducir la grasa hepática y perder peso.²⁶ Este ensayo doble ciego, controlado con placebo, de 48 semanas de duración, inició su enrolamiento de participantes en marzo del corriente año.²⁶

Acerca de Boehringer Ingelheim
Boehringer Ingelheim trabaja en terapias innovadoras que transforman las vidas de las personas, en el presente y para las generaciones venideras. Esta empresa biofarmacéutica impulsada por la investigación y líder en su sector genera valor a través de la innovación en áreas en las que existe una importante necesidad médica aún insatisfecha. Una empresa familiar desde su fundación en el año 1885, Boehringer Ingelheim tiene una mirada de largo plazo y orientada a la sustentabilidad. Más de 53.000 empleados contribuyen con su aporte en más de 130 mercados en las dos unidades de negocio, Salud Humana y Salud Animal. Para información adicional, visite www.boehringer-ingelheim.com/uk (Reino Unido e Irlanda) o www.boehringer-ingelheim.com (resto del mundo).  

Aviso a los públicos destinatarios de Boehringer Ingelheim
Este comunicado de prensa ha sido emitido desde nuestra casa matriz corporativa, con sede en Ingelheim, Alemania, y tiene por finalidad suministrar información acerca de nuestras actividades de negocios globales. Debe tenerse en cuenta que la información relativa al estado de aprobación y los prospectos de los productos aprobados pueden variar entre los distintos países, y existe la posibilidad de que en alguno de los países en los que nuestra empresa realiza actividades de negocios se haya emitido un comunicado de prensa específico del país en cuestión en relación con este tema.