카테터 절제술 받는 심방세동(AF) 환자에서 지속적으로 프라닥사®를 복용했을 때, 와파린보다 낮은 주요 출혈 보여

2017년 4월 6일, 독일, 인겔하임 – 베링거인겔하임은 RE-CIRCUIT^® 연구의 새로운 결과, 카테터 절제술을 받는 심방세동(atrial fibrillation, AF) 환자에서 프라닥사^®(성분명: 다비가트란에텍실레이트메실산염)가 와파린 대비 더 나은 안전성 프로파일을 보였다고 밝혔다. 지속적으로 프라닥사^® 치료를 받으면서 카테터 절제술을 받은 심방세동(AF) 환자군은 지속적 와파린 치료를 받은 환자군 대비 주요 출혈과 중대한 이상반응이 더 적게 나타났다.

이 결과는 워싱턴에서 열린 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC) 제66회 연례학술대회의 최신 정보(late-breaking) 세션에서 발표된 동시에 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(New England Journal of Medicine, NEJM)에 게재되었다.^1,2

RE-CIRCUIT^® 연구 결과에 따르면 프라닥사^®를 지속적으로 사용한 경우 지속적으로 와파린을 사용한 경우보다 출혈 합병증의 위험이 유의하게 감소했다. 와파린을 복용한 환자 군에서 318명 중 22명이, 프라닥사^®를 복용한 환자군의 경우 317명 중 5명에서 주요 출혈이 발생하여, 일차 평가변수에서 5.3%의 절대 위험 감소를 보였다 (상대 위험 감소 77.2%). 경미한 출혈(minor bleeding)의 합병증 발생률은 프라닥사^®와 와파린 군 간에 대등한 수준이었다(59/317명 vs. 54/318명). 혈전색전성 사건은 프라닥사^® 복용 군에서는 발생하지 않았고, 와파린 복용 군에서 1건 발생했다. RE-CIRCUIT^® 연구에는 카테터 절제술을 받는 발작성 또는 지속성 심방세동(AF) 환자 635명이 포함되었다. 이 환자군은 통상적 임상 진료에서 카테터 시술을 받는 환자 유형을 반영하고 있어 임상의 들에게 필요한 새로운 정보를 제공하고 있다.^1,2

RE-CIRCUIT^® 연구 운영위원회 의장이자 미국 볼티모어 존스 홉킨스 병원 순환기내과 교수 겸 전기생리학 실험실 및 부정맥 서비스 소장인 휴 칼킨스(Hugh Calkins) 교수는 “이번 결과는 의료계에 흥미로운 소식이다. 절제술 도중에 환자들은 뇌졸중과 출혈을 비롯한 잠재적 주요출혈의 위험에 처해 있어, 심방세동(AF) 절제술 당시의 항응고 관리가 매우 중요하다. 이번 RE-CIRCUIT연구를 통해 프라닥사^®를 이용한 지속적 항응고가 심장 절제술을 받는 심방세동(AF) 환자에서 와파린 대비 주요출혈 합병증을 유의하게 감소시킨다는 것을 확인했다”고 밝혔다.

가장 흔한 불규칙성 심박동6인 심방세동(AF) 환자들에서 전세계적으로 연간 20만 건이 넘는 절제술이 시행된다.3-5 절제술은 심방세동(AF) 환자들이 경험하는 불규칙한 심박동에 대한 통상적인 치료법으로,7 이 시술은 서혜부나 팔의 정맥 또는 동맥을 통해 카테터를 통과시킨 후, 고주파 에너지, 극열 또는 극냉 에너지를 이용해서 비정상적인 심장 박동을 발생시키는 부위를 파괴하거나 분리한다.7 카테터 절제술은 혈전색전증, 그리고 출혈의 위험과 관련이 있는데,8,9 이러한 위험을 최소화하기 위해서는 절제술 이전부터, 수술 중, 이후까지 항응고 치료를 세심하게 관리할 필요가 있다.10,11 RE-CIRCUIT^®연구 결과는 이러한 임상적 상황에서 비-비타민 K 길항제 경구용 항응고제(NOAC)인 프라닥사^® 사용에 대한 구체적인 정보를 제공한다.^1,2

베링거인겔하임 심혈관계 사업부 부사장인 융 크루우저(Jörg Kreuzer) 교수는 “이번 연구를 통해 와파린 대비 프라닥사^®의 안전상의 유익을 다시 한번 확인했다”며 “와파린 복용 환자군 중 11명에서 주요 출혈이 나타난 반면, 프라닥사^® 복용 환자 군에서는 단 1명만이 주요 출혈로 인해 의료적 중재나 시술이 필요했다. 더불어 연구자들이 프라닥사^®에 대한 특이적 역전제(reversal agent)의 사용도 가능했는데, 이 한 명의 환자에서는 사용할 필요가 없었다”고 언급했다.

RE-CIRCUIT^®연구는 베링거인겔하임이 환자와 의료진을 위해 진행하는 항응고 치료 혁신의 일환이다. 베링거인겔하임은 심방세동(AF) 환자의 뇌졸중 위험 감소를 위한 최초의 경구용 항응고제(NOAC)인 프라닥사^®를 출시했으며12,13, 2015년에는 응급 상황에서 프라닥사^®의 항응고 효과를 역전시키기 위해 사용하는 최초의 특이적 항응고 역전제인 프락스바인드^®(성분명: 이다루시주맙)를 미국 및 유럽에서 허가 승인 받았다.14,15 프락스바인드^®는 미국, 유럽연합(EU) 및 일본을 포함하여 전 세계 7,500개 이상의 병원에 구비되어 있어 널리 사용되고 있다.16

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RE-CIRCUIT^® 연구

RE-CIRCUIT^® 연구(폐정맥 절제술에서 와파린과 다비가트란에텍실레이트를 비교한 무작위배정 평가: 상이한 시술-전후 항응고 전략의 평가[Randomised Evaluation of dabigatran etexilate Compared to warfarIn in pulmonaRy vein ablation: assessment of different peri-proCedUral antIcoagulation sTrategies])는 탐색적인 전향적, 무작위배정, 오픈 라벨, 눈가림 평가변수, 다기관, 활성-대조 연구이다. 이 연구에는 카테터 절제술이 예정되어 있고 다비가트란 150 mg 1일 2회에 적합한 발작성 또는 지속성 비판막성 심방세동 (NVAF) 환자들이 포함되었다. 환자들은 다비가트란에텍실레이트 150 mg 1일 2회 또는 와파린(목표 INR 2.0–3.0)에 1:1 비율로 무작위 배정되었고, 연구가 진행되는 동안 이 치료를 유지했다.1,2

이 연구에는 104개 시험기관에 걸쳐서 704명의 환자가 등록되었고, 635명의 환자가 연속적 항응고 치료와 함께 절제술을 받았다. 좌상부 심방(좌심방)에 혈액 응고가 있는지 조사하기 위해 절제술 전에 모든 환자들을 경식도 심초음파로 스크리닝을 하였다. 3-4개월의 치료 기간과 치료 종료 후 1주일 시점의 추적조사 방문에서 이 요법의 안전성과 유효성을 평가했다.1,2

RE-CIRCUIT^® 연구의 일차 평가변수는 절제술 동안과 절제술 후 2개월까지 국제혈전지혈학회(ISTH)가 정의한 주요출혈 사건의 발생률이었다. 이차 평가변수에는 절제술 동안 및 시술 후 2개월까지 혈전색전성 사건(뇌졸중/전신 색전증/일과성 허혈 발작), 경미한 출혈 사건 또는 유효성과 안전성 둘 다의 복합 평가변수가 포함되었다.1,2

프라닥사^®(다비가트란에텍실레이트메실산염)

프라닥사^®는 전세계적으로 허가된 모든 적응증에 대하여 600만 인년(patient-years) 이상에 해당하는 임상 경험을 확보하고 있다. 프라닥사^®는 약 5년 간 시판되어 왔고, 100개국 이상에서 허가 되었다.20

현재 프라닥사^®에 승인된 국내 적응증은 다음과 같다:21

• 비판막성 심방세동(AF) 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소(110mg/150mg)
• 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료(110mg/150mg)
• 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 재발 위험 감소 (110mg/150mg)
• 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 환자에서 정맥혈전색전증의 예방(110mg)

프라닥사^®는 직접 트롬빈 억제제(Direct thrombin inhibitor(DTI))로, 새로운 세대의 직접 경구용 항응고제 제품 중 처음으로 광범위하게 허가된 치료제이며, 혈전색전성 질환의 예방과 치료에 대한 높은 미충족 의학적 수요(unmet medical need)를 충족시키는 것을 목표로 한다15,17. 트롬빈은 혈전 생성 과정의 핵심 효소인데, 직접 트롬빈 억제제가 트롬빈의 활성을 특이적으로 차단함으로써 항혈전 효과를 나타낸다18. 다른 응고 인자를 통해 가변적으로 작용하는 비타민 K 저해제와는 달리 다비가트란은 약물간 상호작용의 잠재력이 낮고, 알려진 약물-음식 상호작용이 없어 정기적인 혈액 응고 모니터링이나 용량 조절이 필요하지 않으면서도, 효과적이고 예측 가능하며 일관성 있는 항응고 효과를 나타낸다17,19.

프라닥사^®는 프락스바인드^® (이다루시주맙)라는 승인된 역전제가 존재하는 현재까지의 유일한 비-비타민 K 길항제 경구용 항응고제다.

베링거인겔하임

독일 인겔하임에 본사를 둔 베링거인겔하임은 세계 20대 제약회사 중 하나로 47,500명 이상의 직원이 전세계 145개의 지사에 근무하고 있다. 1885년 설립 이래 가족 운영체제를 유지하고 있는 베링거인겔하임은 인체의약품과 동물의약품 분야에서 최상의 치료가치를 전달하는 새로운 의약품들을 연구, 개발, 생산 및 마케팅 하는 데 집중하고 있다.

사회적 책임은 베링거인겔하임의 기업문화에 있어 중요한 요소다. 특히, 베링거인겔하임은 글로벌사회공헌 활동인 Making More Health 캠페인 진행 및 직원들에 대한 보호와 책임 실현을 위해 전세계적인 사회적 프로젝트에 적극적으로 참여하고 있다. 베링거인겔하임은 모든 직원들을 존중하며 동등한 기회를 제공하는 한편, 일과 가정을 양립하게 함으로써 직원과 회사간 상호 협력의 근간이 되고 있다. 또한 베링거인겔하임은 모든 활동에 있어 환경보호와 지속가능성에 초점을 맞춰 진행하고 있다.

베링거인겔하임은 지난 2015년에 148억 유로 매출을 달성했으며, 전체 매출액의 20.3%를 연구개발에 투자하고 있다. www.boehringer-ingelheim.com

참고

1. Calkins, H. et al. Safety and Efficacy of Uninterrupted Anticoagulation With Dabigatran Etexilate Versus Warfarin in Patients Undergoing Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: The RE-CIRCUIT Study. #411-08: Late-Breaking Clinical Trials presentation during the American College of Cardiology 66th Annual Scientific Session, Washington, USA.
2. Calkins H. et al. Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation. NEJM. 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1701005.
3. Auricchio A. et al. The Current Status of Cardiac Electrophysiology in ESC Member Countries. The EHRA White Book 2013. Available at: http://www.escardio.org/static_file/Escardio/Press-media/press-releases/2013/ehra-white-book-2013.pdf. Last accessed April 2015.
4. JRCAC Data Center 2013.
5. O’Connor E, Minihan D. Cardium Study: Atrial Fibrillation, Decision Resources, February 2013.
6. Lloyd-Jones DM. et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation. 2004;110(9):1042-46.
7. Mayo Clinic. Catheter ablation to isolate the pulmonary veins to treat atrial fibrillation. http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/atrial-fibrillation/multimedia/img-20096441May Last accessed March 2017.
8. Kirchhof P. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace. 2016;18(11):1609–78.
9. Calkins H. et al. 2012 HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: Recommendations for Patient Selection, Procedural Techniques, Patient Management and Follow-up, Definitions, Endpoints, and Research Trial Design: A report of the Heart Rhythm Society (HRS) Task Force on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation. Europace. 2012;14(4):528–606.
10. Weitz JI. et al. Periprocedural Management of New Oral Anticoagulants in Patients Undergoing Atrial Fibrillation Ablation. Circulation. 2014;129:1688–94.
11. Sticherling C. et al. Antithrombotic management in patients undergoing electrophysiological procedures: a European Heart Rhythm Association (EHRA) position document endorsed by the ESC Working Group Thrombosis, Heart Rhythm Society (HRS), and Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Europace. 2015;17(8):1197–214.
12. Pradaxa^® European Summary of Product Characteristics, 2017.
13. PRADAXA US Prescribing Information, 2014.
14. Praxbind^® European Summary of Product Characteristics, 2016.
15. PRAXBIND US Prescribing Information, 2015.
16. Boehringer Ingelheim Data on File.
17. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
18. Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.
19. Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.
20. Boehringer Ingelheim Data on File.
21. 프라닥사^® 캡슐 식약처 허가사항, 2017