Survodutide, de Boehringer Ingelheim, muestra una mejora prometedora de la fibrosis hepática sin empeoramiento de MASH en el 64,5% de los pacientes con fibrosis F2 y F3
- La noticia se basa en el criterio de valoración principal previamente anunciado, que mostró que hasta el 83,0% de los adultos alcanzaron una mejora estadísticamente significativa de la esteatohepatitis metabólica (MASH) frente a placebo (18,2%).
- Nuevos datos en el criterio de valoración secundario muestran que hasta el 52,3% de los adultos con fibrosis en estadios F1, F2 y F3 presentaron una mejora de la fibrosis asociada a MASH.[1]
- Un subanálisis adicional muestra que hasta el 64,5% de los adultos con fibrosis en estadios F2 y F3 (cicatrización moderada a avanzada) lograron una mejora de la fibrosis sin empeoramiento de MASH.[1]
- Este nuevo fármaco continuará su desarrollo a un ensayo clínico de Fase III para MASH. Este tratamiento se puede convertir en la mejor opción de su clase para MASH y, juntamente con los ensayos clínicos en obesidad[2], puede aportar un beneficio clínico significativo en todo el espectro de afecciones cardiovascular, renales y metabólicas.
Boehringer Ingelheim anuncia resultados prometedores de un subanálisis del ensayo clínico de Fase II de survodutide que muestran que hasta el 64,5% de los adultos con fibrosis en estadios F2 y F3 (cicatrización moderada a avanzada) lograron una mejoría de la fibrosis sin empeoramiento de esteatohepatitis metabólica (MASH), frente al 25,9% con placebo después de 48 semanas de tratamiento [diferencia de respuesta del 38,6% (IC del 95% 18,1% - 59,1%), p=0,0005].[1] Los pacientes con fibrosis en estadios F2 y F3 tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con el hígado[1].
Los resultados completos del ensayo clínico se presentaron el pasado viernes en el Congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) 2024 y se han publicado simultáneamente en The New England Journal of Medicine. [1],[2] El criterio de valoración secundario ha demostrado que hasta el 52,3% de los adultos tratados con este fármaco (BI 456906) lograron una mejoría significativa en la cicatrización hepática (fibrosis) en estadios F1, F2 y F3 (cicatrización leve a moderada o avanzada), frente al 25,8% con placebo después de 48 semanas de tratamiento [diferencia de respuesta del 26,5% (IC del 95% 8,37% – 44,66%), p<0,01].[1]
Estos resultados complementan los datos anunciados a principios de este año, cuando el ensayo alcanzó su criterio de valoración principal.[3] A su vez, los resultados han revelado que hasta el 83,0% de los adultos tratados lograron una mejora estadísticamente significativa de MASH frente a placebo (18,2%), reforzando el potencial del tratamiento como la mejor opción de su clase [diferencia de respuesta del 64,8% (IC del 95% 51,1% – 78,6%), p<0,000].[5]
El fármaco es un agonista dual de los receptores de glucagón/GLP-1 con un novedoso mecanismo de acción, y es el primero en mostrar este grado de beneficio en fibrosis en un ensayo clínico de Fase II para MASH tras 48 semanas de tratamiento.[5],[4] El agonista del receptor de glucagón en este fármaco tiene el potencial de aumentar el gasto energético[5],[6], y tiene un impacto directo en el hígado, lo que podría contribuir a mejorar la fibrosis.5 Por su parte, el agonista del receptor de GLP-1 reduce el apetito mientras aumenta la sensación de saciedad.[6],[7]
"Estoy particularmente emocionado por los resultados del ensayo clínico de Fase II, que demuestran el potencial del agonista del receptor del glucagón, además del GLP-1, para mejorar el abordaje de MASH y cambiar la tendencia en la fibrosis," dijo el Dr. Arun Sanyal, MD, Profesor de Medicina, Fisiología y Patología Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de la Mancomunidad de Virginia, e Investigador Principal del ensayo. "Estos datos posicionan al fármaco como un agonista dual de los receptores de glucagón/GLP-1 que podría ser un punto de inflexión para las personas que viven con MASH y con fibrosis clínicamente significativa."
En este ensayo clínico la mejora se valoró cómo una disminución de al menos un estadio en la fibrosis después de 48 semanas de tratamiento.[8] La patología conocida como MASH tiene un carácter progresivo[9] y afecta a más de 115 millones de personas en todo el mundo.[10] Su causa es una inflamación del hígado que puede evolucionar a fibrosis[11] y la cicatrización severa del tejido (cirrosis) puede aumentar significativamente el riesgo de enfermedad hepática en etapa terminal y cáncer de hígado.[12],[13] En esta etapa, un trasplante de hígado puede ser la única opción de tratamiento, lo que puede suponer un impacto económico importante en los sistemas de salud.[14] La fibrosis hepática generalmente empeora lentamente,[15] y es fácil que pase desapercibida.[16] La reversión de la fibrosis hepática es a menudo un desafío en las etapas avanzadas de cicatrización y puede no ser posible en cirrosis.[17]
En este ensayo clínico de Fase II, este fármaco también demostró mejoras frente a placebo para todos los demás objetivos secundarios después de 48 semanas de tratamiento.1 Los resultados mostraron que hasta el 87,0% de los adultos lograron al menos una reducción relativa del 30% de la grasa hepática frente al 19,7% con placebo, así como una reducción relativa en el contenido de grasa hepática de hasta el 64,3% frente al 7,3% con placebo. El cambio absoluto desde el inicio en la Puntuación de Actividad de la Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico (de sus siglas en inglés “NAS”, que se usa para medir la mejora en MASH) en los resultados reales del tratamiento fue de hasta -3,3 con este fármaco frente a -0,4 con placebo.[1].
“Estos resultados son una muestra del potencial de este novedoso medicamento que puede convertirse la mejor opción de su clase para MASH. Iniciaremos rápidamente los ensayos clínicos de Fase III," dijo Carinne Brouillon, Directora de Human Pharma en Boehringer Ingelheim. "Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para abordar MASH, una enfermedad interconectada con patologías cardiovasculares, renales y metabólicas como la obesidad, y estamos emocionados de continuar con estas importantes conversaciones con las autoridades sanitarias."
Este fármaco ha sido licenciado a Boehringer Ingelheim por Zealand Pharma, siendo Boehringer el único responsable de su desarrollo y comercialización a nivel global. Por su parte Zealand conserva el derecho de copromoción en los países nórdicos.
En este ensayo clínico, este fármaco demostró datos de seguridad comparables con las moléculas de la familia de los GLP-1, sin nuevos datos de seguridad destacables.1 Este fármaco recibió la designación de vía rápida de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2021,[18] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) le otorgó acceso al esquema de Medicamentos Prioritarios (PRIME) para MASH con fibrosis en noviembre del año pasado.[19]
El fármaco también está siendo estudiado en cinco ensayos clínicos de Fase III para personas que conviven con sobrepeso y obesidad.[2],[20],[21] Un ensayo adicional de Fase III está evaluando si este tratamiento puede ayudar a estas personas que conviven con sobrepeso u obesidad, con un diagnóstico confirmado o presunto de MASH, a disminuir la grasa hepática y perder peso.[22]
[1] Sanyal, Arun J. "Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide improved liver histology in people with MASH and fibrosis: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. Oral presentation at European Association for the Study of the Liver Congress, Milan, Italy. 7June 2024. Abstract #LB117, presentation #GS-006.
[2] “Phase III studies to investigate survodutide for people living with obesity and overweight, with and without diabetes, cardiovascular disease and chronic kidney disease.” Boehringer Ingelheim. www.boehringer-ingelheim.com/phase-3-studies-survodutide-obesity-and-overweight. Accessed June 2024
[3] Sanyal, Arun J., et al. “Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease.” The New England Journal of Medicine. Vol. 385, no. 17, 2021, pp. 1559-1569. doi: 10.1056/NEJMoa2029349
[4] Sanyal, Arun J., et al. “A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis.” The New England Journal of Medicine. June 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2401755
[5] Top-line Results From A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3).” Boehringer Ingelheim. Data on file
[6] Zimmerman, Tina, et al. “BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy.” Molecular Metabolism. Vol. 66, Dec. 2022, p. 101633. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101633.
[7] Tan, Tricia M., et al. “Coadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased energy expenditure and amelioration of hyperglycemia.” Diabetes. Vol. 62, no. 4, Mar. 2013, pp. 1131-36. doi: 10.2337/db12-0797
[8] Salem, V., et al. “Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans.” Diabetes, Obesity and Metabolism. Vol. 18, no. 1, Nov. 2015, pp. 72-81. doi: 10.1111/dom.12585.
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[10] “A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3).” ClinicalTrials.gov. classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04771273. Accessed June 2024
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[22] “A Study to Test Whether BI 456906 Helps Chinese People Living With Overweight or Obesity to Lose Weight.” Clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov/study/NCT06214741. Accessed June 2024
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[24] “A Study to Test Whether Survodutide Helps People Living With Obesity or Overweight and With a Confirmed or Presumed Liver Disease Called Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) to Reduce Liver Fat and to Lose Weight”. Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06309992. Accessed June 2024.
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[26] “Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NALFD) and NASH.” National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash. Accessed June 2024
[27] “Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NALFD) and NASH.” National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash. Accessed June 2024
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[34] “A Study to (1) Compare How BI 456906 is Taken up in the Body of Healthy People and People With Liver Problems and (2) Find Out How People With Overweight and Obesity, With and Without Liver Problems, Tolerate Different Doses of BI 456906.” Clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov/study/NCT05296733. Accessed June 2024
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