ベーリンガーインゲルハイムのsurvodutideに関する第2相臨床試験データ、ステージF2とF3 の患者の64.5%において、MASHを悪化させることなく肝線維化の改善を示す

当プレスリリースについて
この資料は、ドイツのベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingelheim GmbH）が6月7日に発表したプレスリリースをもとに日本語に翻訳したものです。なお、日本の法規制などの観点から一部、削除、改変または追記している部分があります。この資料の内容および解釈については英語のオリジナルが優先することをご了承ください。

報道関係者向け情報
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2024年6月7日　ドイツ/インゲルハイム
ベーリンガーインゲルハイムは、survodutide （BI 456906）の第2相臨床試験のサブ解析結果を発表し、survodutideの投与を受けた線維化ステージF2（中等度）～F3（重度）の成人患者の64.5%（対プラセボ群：25.9%）が投与開始48週後にMASHの悪化を伴うことなく線維化の改善を達成したという結果を示しました［改善率の差：38.6% (95% CI 18.1% – 59.1%), p=0.0005］¹。ステージF2およびF3は肝臓関連の合併症を発生するリスクが高い患者層です³。
本試験の詳細なデータは、欧州肝臓学会（EASL）2024で発表され、同時にThe New England Journal of Medicine誌に掲載されました^1,4。副次評価項目として、survodutide投与群の最大52.3%（対プラセボ群：25.8％）において、投与開始48週後に、線維化ステージF1、F2、F3（F1：軽度、F2：中等度、F3：重度）の有意な改善が認められました［改善率の差：26.5% (95% CI 8.37% – 44.66%), p<0.01］¹。

この発表は、本試験の主要評価項目の達成⁵という、今年初めに発表されたデータに続くものです。本試験の主要評価項目である、成人患者の最大で83.0%（対プラセボ群：18.2%）にMASHの統計的に有意な改善が認められたという結果が示され、survodutideがベスト・イン・クラスの治療薬となる可能性が補強されました［改善率の差：64.8% (95% CI 51.1% – 78.6%), p<0.0001］⁵。

survodutideは、新規の作用機序をもつグルカゴン受容体/GLP-1受容体デュアルアゴニストで、MASHを対象とした第2相臨床試験で投与開始48週後における肝線維化に対するこのような有益性を示した治療薬候補物質です^5,6。本剤はグルカゴン受容体アゴニストとしてエネルギー消費量を増加させ^7,8、肝臓に直接の影響をもたらすことで肝線維化の改善に貢献する可能性があります⁵。GLP-1受容体アゴニストとしては、食欲を低下させ、満腹感と満足感の向上をもたらす作用を示します^6,9。 

バージニア・コモンウェルス大学医学部の医学・生理学・分子病理学教授で本試験の治験調整医師であるArun Sanyal博士は次のように述べています。「survodutideの第2相臨床試験で得られた結果には、特に期待しています。survodutideは、GLP-1に加え、グルカゴン受容体アゴニストとしてMASHを改善し、同時に線維化の治療を大きく前進させる可能性があります。今回のデータにより、survodutideはトップクラスのグルカゴン/GLP-1受容体デュアルアゴニストとして、MASHおよび臨床的に重大な線維化を有する患者さんに大きな変化をもたらす可能性があります」

本試験では、投与開始48週後に線維化ステージが1段階以上低下した場合を改善と評価しました¹⁰。線維化は、世界で1億1,500万人以上に影響を及ぼしている¹²進行性疾患であるMASHの進行を測る基準です¹¹。MASHは肝臓の炎症に起因して発生し、線維化に至るおそれがあります¹³。重度の瘢痕化（肝硬変）が生じると、末期肝疾患や肝がんのリスクが著しく高まります^14,15。このステージでは肝移植が唯一の治療法となり¹⁶、保健医療システムに大きな財政負担を強いる可能性があります¹⁷。肝線維化は通常、徐々に進行し¹⁸、広範囲に進行していない場合は気付かないことがあります¹⁹。肝線維化は、進行すると回復が難しくなることが多く、肝硬変になると回復が不可能になることもあります²⁰。

またこの第2相臨床試験において、survodutideは、投与開始48週後の他のすべての副次評価項目についてもプラセボと比較して有意な結果を示しました¹。実際の投与終了時の用量*（Actual treatment）の結果では、成人患者の最大87.0%（対プラセボ群：19.7%）が肝脂肪量の30%以上の相対的低下を達成し、また肝脂肪量の64.3%以上の相対的低下（対プラセボ群：7.3%）を達成しました¹。実際の投与終了時の用量*（Actual treatment）の結果において、MASHの改善を評価するために使用されるNAFLD Activity Score（NAS）の総スコアのベースラインからの変化量は、survodutide群でマイナス3.3（対プラセボ群：マイナス0.4）でした¹。

ベーリンガーインゲルハイムのヒューマンファーマビジネスユニット担当取締役のカリン・ブルヨン（Carinne Brouillon）は、次のように述べています。「線維化に関するこの結果は、survodutideがMASH患者さんのベスト・イン・クラス治療薬になる可能性をさらに補強するものであり、早急に第3相臨床試験へと進めます。肥満などの心腎代謝疾患と関連するMASHに対する新たな治療薬が緊急に必要とされており、当局と継続的に連携していくことを期待しています」

survodutideは、Zealand Pharmaからベーリンガーインゲルハイムにライセンス供与されており、ベーリンガーインゲルハイムが単独で世界的な開発・販売を担当します。Zealand Pharmaは北欧諸国における共同販促の権利を有します。

本試験において、survodutideはGLP-1をベースとする化合物と一致する安全性データを示し、新たな安全性データの懸念はありませんでした¹。本剤は、2021年に米国食品医薬品局（FDA）よりファストトラック審査の対象とされており²¹、昨年11月に欧州医薬品庁（EMA）より肝線維化を伴うMASHの治療薬として優先審査（PRIMEスキーム）に指定されています²²。

survodutideについては、MASHと関連する²⁵過体重や肥満がみられる患者を対象とした5件の第3相臨床試験においても評価を行っています^2,23,24。追加の第3相臨床試験では、survodutideが、MASHと確定診断された、あるいは推定診断された過体重あるいは肥満の人々の肝脂肪を減らし、体重減少に貢献するかどうかを評価しています²⁶。

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^*補足事項
本データについて
ベーリンガーインゲルハイムの線維化ステージF1～F3のMASH患者を対象とする第2相臨床試験には、無作為化時点で割り当てられた用量（Planned treatment）および実際の投与終了時の用量(Actual treatment)の2件の解析が含まれます1。本プレスリリースでは、主要評価項目と副次評価項目の両方にわたり、被験者に関してActual解析のデータを報告しています（295人の患者を無作為化し、293人に1回以上投与して解析を実施）。

MASHという記載について
ベーリンガーインゲルハイムの第2相臨床試験のclinicaltrials.govでの登録名は 「A Study to Test Safety and Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3)」です。

この試験の登録は、EASL、AASLDやALEHなどの肝疾患の国際学会が用語を変更した2023年より前に行われました²⁷。これらの国際学会は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）をmetabolic dysfunction-associated steatotic liver disease（MASLD）に変更し、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）をmetabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）に変更するよう勧告しています²⁷。

これらの勧告に従い、ベーリンガーインゲルハイムは、今回の第2相臨床試験の記述にMASHを採用しました。

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）について
MASHは、肝臓に脂肪が蓄積することで生じる慢性で進行性の肝疾患で^13,28、metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease（MASLD）の重症型に相当します²⁹。米国では、2015年から2030年までにMASHの症例数が63%増加し、1,650万人から2,700万人になると予測されています¹⁶。MASHは、心腎代謝疾患と密接に関連する疾患であり^30,31、肥満の人々の34%にMASHがみられると推定されています²⁵。 

MASHの重症度は、線維化の程度に基づくF0～F4のスケールで評価します³²。

• F0-F1：線維化が全くないか軽度
• F2-F3：中等度または重度の線維化がみられる
• F4：肝硬変

本試験について（NCT04771273）
本試験は、第2相無作為化二重盲検プラセボ対照用量設定試験で、2型糖尿病合併の有無を問わないMASHと肝線維化（F1～F3）がみられる成人患者295名を対象にsurvodutideを毎週1回皮下投与しました¹⁰。

主要評価項目は、投与開始後48週時点でMASHの組織学的改善が認められ、肝線維化の悪化を伴わない患者の割合としました¹⁰。MASHの組織学的改善は、NAFLD Activity Score（NAS：0～8）の2ポイント以上の低下と定義されています。このスコア低下には、小葉内炎症または風船様変性に関するNASHサブスコアの1ポイント以上の低下と、肝線維化のステージの進行がみられない状態を含みます¹⁰。NASは、脂肪変性（肝臓に脂肪が蓄積する状態³³）スコア、小葉内炎症（細胞の炎症³⁴）スコアと風船様変性（肝細胞変性の一種³⁵）スコアの合計として表されます。

副次評価項目には、次の項目が含まれます¹⁰：

• 投与開始48週後の肝脂肪量のベースラインからの30%以上の減少
• 投与開始48週後の肝脂肪量のベースラインからの変化量と変化率
• 肝線維化の改善：投与開始48週後の肝線維化ステージの1段階以上の改善
• 投与開始48週後のNAS総スコアのベースラインからの変化量

本試験では、最長24週間かけて2.4mg、4.8mgおよび6.0mgまで漸増し、その後24週間は用量を維持しました¹⁰。

survodutide (BI 456906) について
survodutideは、グルカゴン受容体/GLP-1受容体デュアルアゴニストで、代謝機能の調節に不可欠なグルカゴン受容体とGLP-1受容体を活性化します⁶。

survodutideは、Zealand Pharmaからベーリンガーインゲルハイムにライセンス供与されており、ベーリンガーインゲルハイムが単独で世界的な開発・販売を担当します。Zealand Pharmaは、北欧諸国における共同販促の権利を有します。survodutideは、ベーリンガーインゲルハイムの心腎代謝疾患領域の研究開発ポートフォリオの1品目として開発を進めています。

survodutideは、MASHおよび肝線維化に対する治療薬として2021年5月に米国食品医薬品局（FDA）よりファストトラック審査の対象とされ²¹、2023年11月に欧州医薬品庁（EMA）よりPRIMEスキームに指定されました²²。

ベーリンガーインゲルハイムは、肝硬変（F4）や各種重症度の肝機能障害を有する患者を対象にsurvodutideの2パートからなる第1相試験を実施しました³⁶。パート1では、肝硬変（F4）や各種重症度の肝機能障害を有する患者におけるsurvodutideの体内吸収を検討し、パート2では、肝硬変（F4）や各種重症度の肝機能障害がみられることが過体重や肥満の患者におけるsurvodutideの28週間投与の忍容性にどのような影響を及ぼすかを検討しました³⁶。

survodutideについては、過体重や肥満がみられる人を対象とした5件の第3相臨床試験においても評価を行っています^2,23,24。SYNCHRONIZE-1試験とSYNCHRONIZE-2試験ではサブ患者集団として、併存疾患がある患者、また2型糖尿病のない患者、2型糖尿病がある患者を含みます²。SYNCHRONIZE-CVOT試験ではサブ患者集団として、心血管疾患の患者、慢性腎臓病の患者、および心血管疾患の危険因子がある患者を含みます²。日本におけるSYNCHRONIZE-JP試験、および中国におけるSYNCHRONIZE-CN試験では、肥満患者のサブ患者集団を対象にsurvodutideの探索的評価を行っています^23,24。SYNCHRONIZE-JP試験では、survodutideの投与を受けた患者における投与開始76週時点の肝脂肪量のベースラインからの変化率のプラセボとの比較を、主な副次評価項目の一つとして探索的に評価を行っています²⁴。

追加の第3相臨床試験であるSYNCHRONIZE-MASLD試験では、survodutideが、MASHと確定診断された、または推定診断された過体重または肥満の人々の肝脂肪を減らし、体重減少に貢献するかどうかを評価しています²⁶。この48週間の二重盲検プラセボ対照試験は、今年3月に登録が開始されました²⁶。

ベーリンガーインゲルハイムについて
ベーリンガーインゲルハイムは、人と動物の健康に取り組むバイオ製薬企業です。研究開発において業界トップクラスの投資を行い、アンメットメディカルニーズの高い分野で画期的な治療法の開発に注力しています。1885年の創業以来、ベーリンガーインゲルハイムは株式を公開しない独立した企業形態により長期的な視点を維持し、バリューチェーン全体にサステナビリティを組み込んだ活動を行っています。より健やかでサステナブルかつ公平な未来を築くため、53,500人以上の社員が130ヵ国以上で事業を展開しています。
詳細は、下記をご参照ください。
https://www.boehringer-ingelheim.com/
（ベーリンガーインゲルハイム）
https://www.boehringer-ingelheim.com/jp/
（ベーリンガーインゲルハイム ジャパン）

References
¹ Sanyal, Arun J. "Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide improved liver histology in people with MASH and fibrosis: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. Oral presentation at European Association for the Study of the Liver Congress, Milan, Italy. 7June 2024. Abstract #LB117, presentation #GS-006.
² “Phase III studies to investigate survodutide for people living with obesity and overweight, with and without diabetes, cardiovascular disease and chronic kidney disease.” Boehringer Ingelheim. www.boehringer-ingelheim.com/phase-3-studies-survodutide-obesity-and-overweight. Accessed June 2024
³ Sanyal, Arun J., et al. “Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease.” The New England Journal of Medicine. Vol. 385, no. 17, 2021, pp. 1559-1569. doi: 10.1056/NEJMoa2029349
⁴ Sanyal, Arun J., et al. “A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis.” The New England Journal of Medicine. June 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2401755 
⁵ Top-line Results From A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3).” Boehringer Ingelheim. Data on file
⁶Zimmerman, Tina, et al. “BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy.” Molecular Metabolism. Vol. 66, Dec. 2022, p. 101633. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101633.
⁷ Tan, Tricia M., et al. “Coadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased energy expenditure and amelioration of hyperglycemia.” Diabetes. Vol. 62, no. 4, Mar. 2013, pp. 1131-36. doi: 10.2337/db12-0797
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¹⁹Pinzani, Massimo, et al. “Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management.” Journal of Hepatology. Vol. 42, no. 1, April 2005, S22-36. doi: 10.1016/j.jhep.2004.12.008
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²³A Study to Test Whether BI 456906 Helps Chinese People Living With Overweight or Obesity to Lose Weight.” Clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov/study/NCT06214741. Accessed June 2024
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³⁰Musso, Giovanni, et al. “Association of non-alcoholic fatty liver disease with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis.” PLoS Medicine. Vol. 11, no. 7, July 2014, p. E1001680. doi: 10.1371/journal.pmed.1001680.
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³⁵ Caldwell, Stephan, et al. “Hepatocellular ballooning in NASH.” Journal of Hepatology. Vol. 53, no. 4, Oct. 2010, pp 719-23. doi: 10.1016/j.jhep.2010.04.031.
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