COALITION CONTRE LE CANCER

Les scientifiques montrent un grand intérêt pour KRAS. Du fait de son importance, ils qualifient cette protéine de la famille RAS comme étant « le cœur battant du cancer ». KRAS stimule la croissance des cellules cancéreuses, c’est l’oncogène le plus fréquemment muté et il est responsable de presque tous les types de cancer du pancréas ainsi que de nombreuses formes de cancer de l’intestin et du poumon. En outre, même si l’on connaît depuis longtemps l’importance de KRAS dans le cancer, pratiquement personne ne s’est risqué à lutter contre cette protéine. On pensait en effet que ce combat était perdu d’avance car KRAS ne semblait pas avoir de site permettant aux molécules médicamenteuses de se fixer.

« Pendant près de 40 ans, toutes les tentatives faites pour développer un inhibiteur ont échoué », indique le Dr Norbert Kraut, Global Head of Cancer Research chez Boehringer Ingelheim. « Mais il existe aujourd’hui deux approches prometteuses : la liaison directe à KRAS et le blocage de son activation par le biais de SOS1 ».

Toutes les protéines KRAS ne sont pas identiques. De nombreuses formes mutées peuvent être retrouvées dans la cellule : 9 mutations différentes sont à l’origine de plus de 90 % des cancers induits par KRAS¹. L’une de ces formes est la mutation KRAS G12C qui représente une mutation majeure dans l’initiation des mécanismes de carcinogénèse (dite driver mutation). Elle est présente dans environ 15 % des cancers bronchiques non à petites cellules². Certains laboratoires pharmaceutiques ont déjà développé des molécules dédiées qui ont donné des résultats positifs dans le cadre de premières études cliniques. Leur but est de bloquer KRAS en mode désactivé. Boehringer Ingelheim participe également à cette course et son inhibiteur exclusif de G12C doit commencer son évaluation clinique en 2021. « Nous ne sommes pas les premiers à adopter cette approche, mais nous pensons avoir un produit très prometteur », indique le Dr Kraut. Cet inhibiteur utilise un site de liaison identifié par Boehringer Ingelheim grâce à de petits morceaux de molécules médicamenteuses appelés « fragments ».

DES MUTATIONS KRAS SONT RETROUVÉES DANS PLUS DE :

IL EXISTE 9 MUTATIONS KRAS PRINCIPALES¹

Elles sont à l’origine de plus de 90 % des cancers induits par KRAS

KRAS G12C est seulement la troisième mutation la plus fréquente. Les mutations KRAS G12D et KRAS G12V sont impliquées dans plus de la moitié des cancers induits par KRAS. Contrairement au cas de G12C, aucun site de fixation prometteur n’a été identifié à ce jour pour ces mutations.

L’inhibiteur pan-KRAS de Boehringer Ingelheim pourrait être utile afin de cibler toutes ces mutations. Il empêche l’activation de KRAS en bloquant la protéine SOS1. « KRAS ne peut pas fonctionner sans SOS1 », précise le Dr Kraut. L’association d’inhibiteurs de SOS1 avec d’autres inhibiteurs pourrait permettre d’inhiber KRAS de façon permanente, et dans presque toutes ses formes mutées. « Cette molécule a été développée en vue d’inhiber un large éventail de variants oncogéniques de KRAS », remarque le Dr Kraut. Les données précliniques ont confirmé que l’inhibiteur pan-KRAS bloque la croissance tumorale pour les différentes mutations, KRAS G12 et G13 testées.

Boehringer Ingelheim travaille en partenariat avec différents acteurs de la communauté scientifique afin d’accélérer la recherche sur ces combinaisons thérapeutiques. En septembre 2019, Boehringer Ingelheim a étendu son programme de recherche sur les cancers induits par KRAS grâce à un partenariat avec le laboratoire pharmaceutique indien Lupin Limited ; Boehringer Ingelheim a conclu un accord de licence pour un inhibiteur de MEK, qui pourrait être associé en combinaison avec notre inhibiteur de SOS1. MEK est une autre protéine clé dans la voie de signalisation RAS.

En outre, en septembre 2020, Boehringer Ingelheim a annoncé son partenariat clinique avec l’entreprise de biotechnologie américaine Mirati Therapeutics afin d’évaluer l’inhibiteur pan-KRAS de Boehringer Ingelheim en association avec l’inhibiteur de KRAS G12C de Mirati. L’efficacité de cette association dans le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon ou du côlon et porteurs d’une mutation KRAS G12C sera évaluée dans le cadre d’une étude initiale de phase I.

D’après le Dr Kraut, c’est un partenariat « gagnant-gagnant ». Les deux acteurs sont convaincus que l’interaction de leurs inhibiteurs sera bénéfique pour les patients et que leur coopération permettra rapidement d’apporter une véritable amélioration en termes d’options thérapeutiques. « Dans les études précliniques, nous avons constaté grâce à ce traitement une réduction de la taille de nombreuses tumeurs induites par KRAS G12C ; c’est un point de départ très positif ».

Le partenariat conclu avec Mirati viendra renforcer la collaboration de longue date entre Boehringer Ingelheim et le MD Anderson Cancer Center de l’université du Texas, l’un des plus gros centres de lutte contre le cancer aux États-Unis. « Nous ne nouons pas de partenariats au hasard. Nos partenariats sont complémentaires et ils visent tous à atteindre notre objectif : réaliser plus rapidement de véritables avancées dans la lutte contre le cancer », déclare le Dr Kraut.

D’autres partenariats vont bientôt suivre : dans sa revue stratégique annuelle, le conseil d’administration de l’entreprise a annoncé que, à moyen terme, Boehringer Ingelheim avait l’intention de renforcer ses investissements dans la recherche, et en particulier dans son pipeline oncologie. « Cela signifie que nous allons être en mesure de conduire davantage de projets de recherche dans de nombreux domaines et établir d’autres partenariats » précise le Dr Kraut. « Tous ces efforts visent à améliorer de façon décisive la santé des patients ».

1. 2021 AACR Expanding the reach of precision oncology by drugging all KRAS mutants Conference, Kraut et al., May 17, 2021
2. Liu P, et al. Acta Pharmaceutica Sinica B 2019;9:871–9; 2. Waters AM, Der CJ. Cold Spring Harb Perspect Med 2018;8(9):a031435; 3. Chen C-C, et al. PLoS One 2013;8:e55793.
3. Moore, Amanda R et al. “RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?.” Nature reviews. Drug discovery vol. 19,8 (2020): 533-552. doi:10.1038/s41573-020-0068-6

Boehringer Ingelheim - 21-0714 – Juillet 2021